《Journal of Neuromuscular Diseases》：Cramps as the initial presentation of CANVAS/RFC1-related disorder
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RFC1基因的双等位突变与CANVAS综合征（小脑性共济失调、神经病变和前庭反射消失）相关。以感觉神经元病和小纤维自主神经轴索病形式出现的外周神经受累是其核心表现特征。另一方面，运动系统表现仍未被充分理解和完整描述。研究人员报道了两例以肌
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RFC1基因的双等位突变与CANVAS综合征（小脑性共济失调、神经病变和前庭反射消失）相关。以感觉神经元病和小纤维自主神经轴索病形式出现的外周神经受累是其核心表现特征。另一方面，运动系统表现仍未被充分理解和完整描述。研究人员报道了两例以肌肉痉挛为主要临床症状而转诊、最终确诊为CANVAS的患者。研究人员还进行了关于痉挛和其他运动表现作为该病主要症状的文献综述。本研究强调认识到痉挛可能是一种孤立的运动表现，扩展了RFC1相关性疾病的表型谱，并提示需要高度警惕以准确识别该病。
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**一、研究背景与问题**
CANVAS（小脑性共济失调、感觉神经病变和前庭反射消失）最初被描述为一种晚发性共济失调综合征，其遗传基础为编码复制因子复合物亚基1（RFC1）基因的4号染色体上双等位基因内含子五核苷酸重复扩增。RFC1是一种五聚体聚合酶辅助蛋白，在DNA复制与修复中发挥关键作用。最常见的致病构型为双等位基因AAGGG重复扩增，通常包含800至1000个重复单位。随着表型谱的不断扩展，该病已被称为“RFC1相关疾病”以强调其多系统受累特征。神经病理学研究已证实背根神经节（DRG）神经元丢失，导致后索和外周感觉神经的轴索变性及继发性脱髓鞘。然而，运动系统表现及其潜在病理生理机制、基因型-表型相关性以及运动功能进展的自然史仍了解甚少。文献中虽有运动受累的零散报道，但大多未对运动症状的时间演变进行精确区分，痉挛是否为一种独立的早期或孤立表现尚不明确。本研究的开展旨在通过两例以肌肉痉挛为主要主诉的患者，结合文献综述，阐明痉挛在RFC1相关疾病中的临床意义，提高临床医生对该表现的认识。
**二、研究内容与结论**
研究人员描述了两例经基因确诊的RFC1相关疾病患者，其共同突出临床特征为肌肉痉挛是促使其就医的主要和初始症状。患者1为77岁女性，65岁起出现双手进行性痉挛，每日发作多次，后来出现手脚麻木感、平衡障碍和爬楼梯困难，并伴有自40多岁起原因不明的慢性咳嗽。患者2为56岁男性，52岁起大腿和小腿频繁出现夜间痉挛（每次持续15至20秒，需牵拉缓解），为其最主要的困扰，同时伴有大腿和足部麻木及双手笨拙，自23岁起即有慢性咳嗽。两例患者均无运动无力、肌萎缩或肌束颤动。临床检查分别显示了前庭受累体征（凝视诱发眼震、头脉冲试验矫正性扫视）及小脑体征（轻度辨距不良、Romberg征阳性），均存在非长度依赖性的感觉缺失和反射异常。神经电生理检查显示运动神经传导正常，而感觉神经动作电位（SNAPs）在多个神经中缺失或显著降低，符合非长度依赖性感觉神经元病；针极肌电图仅显示轻微慢性神经源性改变。基因检测通过侧翼PCR和重复引物PCR确认两例患者均携带RFC1基因双等位AAGGG致病性重复扩增。文献综述显示，在既往报道的RFC1相关疾病队列中，痉挛的患病率估计为18%至42%，但多为伴随其他确切的运动体征出现。本研究首次强调痉挛可作为该病孤立的运动表现呈现，扩展了表型谱，并提示当痉挛伴有慢性咳嗽和感觉症状时，应高度怀疑RFC1相关疾病。
**三、关键技术与方法**
本研究包括两例病例报道及一项文献综述。患者通过临床评估、神经电生理检查（包括神经传导研究、针极肌电图）和视频头脉冲试验（vHIT）进行表型刻画。基因检测由芝加哥大学实验室完成，采用侧翼PCR和重复引物PCR检测RFC1基因的致病性重复扩增。患者2额外进行了包含91个基因的遗传性感觉自主神经病检测。文献综述部分系统检索和总结了既往关于RFC1相关疾病中运动受累和痉挛表现的已发表系列研究。
**四、研究结果**
**病例特点与诊断**：通过描述两例以肌肉痉挛为主要表现的患者，结合非长度依赖性感觉神经元病的临床和电生理特征，以及长期原因不明的慢性咳嗽，并分别伴有前庭或小脑受累的证据，最终经基因检测确诊为CANVAS。
**电生理与遗传学发现**：两例患者运动神经传导均正常，感觉神经动作电位广泛降低或缺失，呈非长度依赖性感觉神经元病模式。针极肌电图显示轻微慢性神经源性改变，未见活动性失神经支配。vHIT在患者1中揭示双侧外周前庭受累。基因检测确认两例均为RFC1基因双等位AAGGG致病性重复扩增。
**文献综述与痉挛的临床定位**：对既往研究中运动受累的患病率进行汇总分析。在不同队列中，运动受累（包括上运动神经元体征、下运动神经元体征或两者兼有）的报道患病率为4%至45%不等。痉挛的患病率为18%至42%。多数伴有痉挛的病例同时存在其他客观运动异常，如痉挛状态、肌束颤动或肌萎缩。然而，一项日本ACAGG重复扩增家系研究中，肌肉痉挛曾作为首发症状出现，但长期随访后逐渐出现下运动神经元受累表现。本研究的患者尤其值得注意，因为其痉挛是唯一的运动表现，没有其他运动系统受累的临床或电生理证据。此外，最近一项系统综述和荟萃分析显示，疼痛性肌肉痉挛的汇总患病率为16%，通常在共济失调之前出现且主要影响下肢。
**五、讨论与结论**
**讨论**：研究人员指出，虽然痉挛在CANVAS中并非恒定出现的表现，但在其他队列中其发生率可达18%至42%。值得注意的是，与既往报道中痉挛常伴随客观运动体征不同，本研究两例患者中痉挛是唯一的运动主诉。尽管不能完全排除痉挛代表疾病更早阶段的可能，但患者1痉挛相对晚发（65岁）的特点提示这可能是一种独特的临床表型。研究人员还探讨了RFC1相关疾病与运动神经元病（MND）之间的潜在关联。文献中已有RFC1致病性扩增在MND队列中被发现的报道（约3%），有研究者提出“纯运动或运动为主的MND或许是RFC1谱系疾病的另一个极端表型”。然而，这种关联究竟是因果关系还是偶然叠加尚存在争议。此外，研究人员承认其他基因变异也可能与痉挛相关，尽管本研究中患者2进行了广泛的遗传检测且结果阴性，但仍不能完全排除其他遗传修饰因子的贡献。
**结论**：本研究的病例强调，肌肉痉挛可作为RFC1相关疾病一种独特的早期或孤立的运动损害表现，扩展了该病的表型谱。因此，临床实践中需要高度警惕以识别这一可能的表现形式，特别是当痉挛伴有感觉神经元病、慢性咳嗽或前庭/小脑体征等特征性表现时，应及时进行RFC1基因检测以明确诊断。
