《Environmental Science & Technology》：Beyond Blood and Urine: Decoding the Human Chemical Exposome across Matrices and Time
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环境化学物质对全球慢性病负担有显著贡献，然而对于目前可在人类生物样本中检测到的大多数化合物，其与特定健康结局之间的因果关联仍未得到充分确立。高分辨质谱（HRMS）可在单份样本中同时分析数千种化学特征。但研究设计的发展并未跟上这一步伐。迄今为止，尚
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环境化学物质对全球慢性病负担有显著贡献，然而对于目前可在人类生物样本中检测到的大多数化合物，其与特定健康结局之间的因果关联仍未得到充分确立。高分辨质谱（HRMS）可在单份样本中同时分析数千种化学特征。但研究设计的发展并未跟上这一步伐。迄今为止，尚无任何研究在单一纵向框架内同时整合外部环境来源监测、多基质内部生物监测以及毒代动力学归一化。本观点文章认为，弥合这一设计缺口是加强环境健康研究中因果证据的先决条件，并提出一个基于三项贡献的可操作框架：多基质采样要求，将生物清单从血液和尿液扩展至蓄积档案基质、发育期基质及外部环境介质；统一暴露标度（Unified Exposure Scale, UES），将来自异质基质的测量值转换到统一的毒代动力学归一化剂量学轴上；以及针对暴露组中大部分未表征的"分子暗物质"的双轨危害优先级排序流程。随着全球人类暴露组计划（Global Human Exposome Project, GHEP）正在界定其运行基础设施，上述设计原则为在临床表现出现之前识别化学疾病驱动因素提供了一条具体路径。
论文解读文章
一、研究背景与问题
环境化学物质暴露与全球慢性病负担之间存在密切关联，但绝大多数可在人体生物样本中检测到的化合物，其与特定健康结局之间的因果关系始终缺乏充分证据。暴露组（exposome）概念自提出至今已二十年，该领域已发展成为精准健康研究的重要驱动力，然而研究设计的进展明显滞后于分析技术的发展。高分辨质谱（HRMS）和非靶向筛查（NTS）技术能够在单份生物样本中同时分析数千个未知化学信号，但大多数暴露评估仍将一生的化学接触压缩为单一时间点的单次血液采集。这一做法的问题不仅在于灵敏度不足，更在于暴露本身是持续动态变化的——三月份发生的农药暴露峰值可能在数天内从血液中清除，六月份的样本中不会留下任何痕迹，围绕该样本设计的任何研究都将永远无法知晓这一暴露事件的存在。环境化学物质在慢性病负担中占相当大比例，但恰恰是这些短暂性、偶发性或混合物暴露——横断面设计在结构上无法捕获的部分——所占的比例从未被量化。这正是该观点文章所针对的设计缺口。
二、研究内容与核心框架
研究人员提出一个可操作的框架，旨在弥合暴露组学领域长期存在的设计缺口，该框架建立在三项核心贡献之上：多基质采样要求、统一暴露标度（UES）以及双轨危害优先级排序流程。研究指出，血液和尿液之所以成为生物监测的标准基质，是因为其采集程序标准化且毒代动力学特征相对明确，但每种基质只能保留在其特定生理条件下能够蓄积的化学物质。亲脂性化合物分配至脂肪组织后在外周血中基本消失，挥发性及颗粒结合化合物在水性基质中几乎无法体现。因此，研究提出将采样范围扩展至多种生物隔室：唾液、汗液和粪便等排泄基质；胎盘、脐带血和母乳等发育期基质；以及分段毛发、指甲和脱落乳牙等时间档案基质。同时，外部环境监测——包括空气、水、食物、灰尘及可穿戴被动采样器——应与内部生物样本数据整合，否则内部生物标志物浓度无法追溯至其来源，而来源归因恰恰是监管和临床决策所需的关键信息。
统一暴露标度（UES）是框架的第二项核心贡献，它将来自不同基质的测量值通过基于逸度的归一化方法或高通量生理药代动力学（PBPK）模型转换到统一的毒代动力学归一化剂量学轴（ng/kg体重/天）上。由于不同基质记录暴露的时间尺度不同——血液反映数天，毛发反映数月——PBPK框架需要包含时间反卷积，以从不同生物时钟上采集的测量值中反推原始暴露模式。研究人员以PFOA暴露队列为例说明：仅凭血液浓度，参与者之间的内部负担看似相似，但将外部监测数据与毛发和尿液测量值一同输入PBPK模型后，UES揭示出血液水平几乎相同的参与者具有显著不同的来源贡献——部分人以饮用水为主，部分人以灰尘摄入和皮肤接触为主，而这两种来源需要截然不同的干预策略。
框架的第三项贡献是针对暴露组"分子暗物质"的双轨危害优先级排序流程。在典型的液相色谱-高分辨质谱（LC-HRMS）血浆数据集中，注释率很少超过5%，其余信号虽可检测但化学性质未表征。研究提出以可重复性为先的优先级排序策略：要求特征在队列内超过70%样本中检出并在至少一个独立数据集中得到确认后，方进入优先级排序队列。对于这些优先特征，两条轨道并行运行：第一条轨道应用计算机模拟结构注释和机器学习毒性筛选，估算理化性质和毒代动力学参数，在分子身份确认之前即可实现内部剂量重建；第二条轨道——针对参考标准的结构确认——由第一条轨道的输出触发。两者共同构成从初始检测推进到监管级证据的管道。
三、关键技术方法
研究人员提出的框架涉及以下主要技术方法：高分辨质谱（HRMS）结合非靶向筛查（NTS）工作流程，覆盖反相液相色谱（RPLC）、亲水相互作用色谱（HILIC）和气相色谱（GC）三种互补分离平台；基于逸度的归一化方法或高通量生理药代动力学（PBPK）模型，用于将异质基质测量值转换至统一暴露标度（UES）；微采样技术，包括体积吸收微采样、干血斑（DBS）、干尿斑（DUS）及微针贴片间质液采集；自动化液体处理系统和96孔板格式的自动化提取流程；标准参考物质（如NIST 1957人血清）用于实验室间可比性锚定；以及计算机模拟结构注释与机器学习毒性筛选。研究人员还引用了Gao等人、Jiang等人和Sdougkou等人的纵向队列研究作为现有证据基础。
四、研究结果
多基质采样要求：连接环境与个体。 研究人员通过分析不同基质的理化保留特性，论证了单一基质采样的系统性偏差：亲脂性化合物在血液中测量会产生对持久性有机物总体负担的系统性低估，短寿命污染物在数小时内即被排泄，横断面采样将错过大量已清除的暴露事件。研究指出，外部环境监测与内部生物样本数据几乎从未被整合，这导致内部生物标志物浓度无法追溯来源。在资源有限时，研究建议优先组合为血液、尿液加毛发，三者共同覆盖急性短暂信号、慢性累积负担和研究前暴露历史。
统一暴露标度：跨基质比较的共同剂量学语言。 研究人员通过PFOA暴露队列的示例说明，UES能够区分血液水平相同但来源贡献不同的参与者，从而为监管干预提供精确靶点。研究强调，UES不是数据收集后附加的建模练习，而是多基质和跨队列整合得以实现算术上可行的共同剂量学语言。
时间维度：终身轨迹的高通量基础设施。 研究人员论证了分段毛发和指甲可重建采样前数月乃至数年的月分辨率暴露历史，而微采样技术——包括干血斑、干尿斑和微针贴片——消除了冷链依赖，使家庭自采样的高频纵向采样成为可能。自动化提取流程不仅提高效率，更通过强制一致的提取条件消除了操作者依赖的变异，使跨队列数据整合在分析上成为可能。
分子暗物质的导航：绘制总化学空间。 研究人员通过分析典型LC-HRMS血浆数据集中注释率不足5%的现状，论证了非靶向筛查工作流程的必要性。研究提出以可重复性为先的优先级排序策略，将有限的鉴定能力重新分配到最可能在独立研究中持续出现的信号上。标准参考物质和FAIR数据共享原则是实验室间可比性的基础设施条件。
五、讨论与结论
研究人员指出，框架各组成部分的准备程度并不相同：微采样和自动化提取工作流程仍在跨基质验证中，干微样本中的化学稳定性呈化合物和时间依赖性，高通量PBPK归一化在大规模NTS特征集上尚未常规实施，大多数NTS检出化合物的毒代动力学参数仍然缺失。国际数据共享还涉及跨司法管辖区的治理和隐私挑战。然而，研究人员强调，这些是已有部分解决方案的实际和技术问题，而非方法本身的根本障碍。
研究结论指出，全球人类暴露组计划（GHEP）是协调所需基础设施的最具能力的制度载体。研究提出三项设计选择以改善GHEP产生超越化学编目证据的能力：优先采用多基质采样清单，特别关注已存档生物材料的队列；采用UES作为跨队列数据整合的共同剂量学语言；将来自所有基质的NTS数据存入具有协调元数据的开放存储库。研究还强调了公平性维度：环境稳定的微采样消除了制冷依赖，自动化提取降低了单样本成本，开放协调的存储库降低了数据贡献和复用的门槛，这些组件使中低收入环境中的暴露数据生成成为可能——而这些人群往往承受最高的化学暴露负担。研究人员以人类基因组计划为类比，指出等待所有组件完全优化后再承诺设计框架，意味着当前正在建设的基础设施将嵌入限制该领域二十年的同样缺陷。高频多基质监测不改变仪器灵敏度——它改变的是研究设计能够观察到什么：在临床访视前已清除的偶发峰值、单一基质无法支持的来源归因、以及症状出现前数周的分子起始事件。将化学和多组学测量在时间上同步，是将检测暴露的目录转化为关于哪些化合物驱动哪些生物学变化的机制证据的关键，而这一能力目前尚不存在——不是因为工具不足，而是因为尚无研究在单一整合的纵向设计中同时部署它们。
该论文发表于《Environmental Science》。
