重组人半乳糖凝集素-1长期治疗改善肢带型肌营养不良症2B/R2小鼠的肌肉功能、膜修复与脂质重塑

《Skeletal Muscle》：Galectin-1 therapy recalibrates lipid remodeling in skeletal muscle and enhances muscle function in a model of LGMD2B/R2

　　

摘要

背景

肢带型肌营养不良症2B/R2型（LGMD2B/R2）是一种进行性肌病，由DYSF基因突变引起，导致dysferlin缺陷、膜修复障碍、慢性炎症和脂质积累。目前尚无获批的治疗方法。半乳糖凝集素-1（Galectin-1）是一种氧化还原敏感的凝集素，具有修复和免疫调节特性，在肌营养不良症的短期模型中已显示出治疗潜力。

方法

我们在Bla/J小鼠（LGMD2B/R2模型）中评估了重组人半乳糖凝集素-1（rHsGal-1）的长期疗效。小鼠每周接受rHsGal-1治疗，持续六个月。我们进行了功能性、组织学和分子分析，包括运动能力评估、肌膜修复试验、NF-κB激活试验、成纤维-脂肪前体细胞（FAPs）定量、细胞凋亡和增殖分析、脂质浸润分析以及靶向脂质组学。

结果

长期rHsGal-1治疗维持了运动能力，增强了肌膜修复，并改善了肌肉结构，表现为肌纤维增粗和中位化减少。治疗抑制了NF-κB激活，减少了FAP数量，增加了凋亡性FAP，而增殖性Ki67?FAP无明显变化，同时降低了脂质浸润。脂质组学分析揭示了与治疗相关的脂质重塑，特征包括中性脂质积累减少、鞘脂和磷脂谱改变，以及炎性脂质类别的选择性变化。这些脂质变化与组织学和功能性改善相关。

结论

长期rHsGal-1治疗为LGMD2B/R2提供了持久的多层面益处，改善了肌肉结构、膜修复和脂质重塑，同时减少了成纤维-脂肪重塑和脂质积累。凋亡性FAP增加与FAP数量减少的结合提示了一种可能促成这些治疗效果的新机制。这些发现支持将Gal-1作为LGMD2B/R2及其他dysferlinopathies的治疗策略继续开发。