4T1三阴性乳腺癌模型中内源性逆转录病毒衍生新抗原的鉴定及I型干扰素联合免疫检查点阻断治疗策略

《Cancer Immunology, Immunotherapy》：Identification of immunodominant ERV peptides critical for anti-metastatic immunity in a model of TNBC

　　

摘要

将免疫疗法整合到三阴性乳腺癌（TNBC）的新辅助治疗中，已改善了部分患者的预后。由于缺乏已知的肿瘤特异性表位，针对侵袭性 4T1 TNBC 模型中免疫治疗耐药性的临床前研究一直受到阻碍。利用蛋白质组学和功能分析，我们表明转移性 4T1 亚克隆下调抗原加工和呈递以逃避适应性免疫，而这一缺陷可通过 I 型干扰素（IFN）信号传导逆转。免疫肽组学分析显示，针对转移性 4T1 亚克隆的免疫反应主要针对源自内源性逆转录病毒（ERV）产物的隐蔽肽段，特别是小鼠白血病病毒（MLV）。IFN 治疗增强了 4T1 免疫肽组中 MLV 衍生肽段的丰度和多样性。此外，MLV 特异性 T 细胞反应对于有效的免疫检查点阻断、抑制肿瘤生长和延长无转移生存期至关重要。在广泛使用的 4T1 TNBC 模型中鉴定出内源性、免疫优势 ERV 表位，为 ERV 靶向免疫疗法开发建立了新平台，并为将 IFN 和 ERV 靶向策略转化为未来临床试验设计奠定了基础。