《Food and Function》：Dietary flavonoids target the gut–liver axis for the management of cholestatic liver injuryOpen Access
胆汁淤积性肝损伤（CLI）是一种进行性肝脏疾病，其特征是胆汁酸（BA）的合成、转运和排泄受损。这种功能障碍导致有毒BA在肝内蓄积，进而引发肝脏氧化应激、炎症和随后的纤维化。通过肠肝循环，肠道和肝脏形成了一个整合的肠-肝轴，调节BA代谢。肠道菌群和核受体法尼醇X受体（FXR）紧密参与调节该轴，并在维持BA稳态中发挥关键作用。在胆汁淤积条件下，肠-肝轴的破坏会导致肠道菌群失调、BA失衡、肠道屏障完整性受损、肝脏炎症和纤维化进展。类黄酮是存在于各种食物中的一大类多酚，具有依赖微生物的生物转化和肠道富集特性。通过对肠道菌群、BA代谢和宿主信号通路的协同调节，类黄酮在对抗CLI相关的多种病理结局方面显示出有前景的保护作用。本综述总结了CLI的病理机制以及饮食类黄酮调节肠道菌群–BA–FXR轴的分子相互作用。通过比较人类膳食摄入量和全身暴露量与临床前剂量的关系，进一步讨论了类黄酮的膳食暴露、生物利用度和转化相关性，同时评估了安全性考量和现有临床试验证据。这些见解为评估类黄酮的营养相关性及其作为功能性食品成分在预防和管理CLI中的潜力提供了一个框架。
1 引言
胆汁淤积性肝损伤（CLI）是一种进行性肝脏疾病，以胆汁酸（BA）合成、转运和排泄受损为特征，最终导致有毒BA在肝脏内病理性蓄积。临床上，CLI与慢性胆汁淤积性疾病密切相关，如原发性胆汁性胆管炎（PBC）和原发性硬化性胆管炎（PSC），近年来这两种疾病的全球发病率均呈上升趋势。目前的估计显示，PBC的全球患病率约为每10万人18.1例，PSC约为每10万人13.5例。持续的胆汁淤积会促进肝细胞损伤、炎症、氧化应激和进行性纤维化，最终导致肝硬化和肝衰竭。目前CLI的药物治疗主要依赖熊去氧胆酸（UDCA）和奥贝胆酸（OCA）。然而，相当比例的患者表现出不完全的治疗反应或出现不良反应，如严重瘙痒和胃肠道症状。这些局限性凸显了针对胆汁淤积性肝病潜在机制的新型饮食和治疗策略的迫切需求。
新出现的证据表明，肠道菌群–BA轴在CLI的发生和进展中起着核心作用。肠道和肝脏通过肠肝循环在解剖学和功能上相连，形成一个整合的肠-肝轴，调节BA代谢、免疫稳态和炎症信号。肠道菌群通过微生物酶重塑BA池，从而改变BA的组成和信号特性。反过来，BA作为信号分子，通过包括法尼醇X受体（FXR）和Takeda G蛋白偶联受体5（TGR5）在内的受体调节肠道微生物组成和肠道屏障完整性。在胆汁淤积条件下，肠道菌群–BA稳态的破坏导致BA蓄积、肠道屏障功能障碍、内毒素血症、肝脏炎症和纤维化，在肠道和肝脏之间形成一个自我放大的病理循环。PSC和PBC患者的肠道微生物组多样性降低，同时致病菌和毒力因子的丰度增加。鉴于PSC与炎症性肠病的密切关联，其被认为是肠-肝轴的原型疾病。在此背景下，饮食类黄酮作为肠-肝轴和胆汁淤积的潜在调节剂引起了越来越多的关注。类黄酮是广泛分布于水果、蔬菜和茶叶中的一大类多酚化合物。除了公认的抗氧化和抗炎活性外，类黄酮还具有独特的药代动力学特征，将其生物效应与肠道菌群代谢联系起来。许多类黄酮，特别是糖苷，表现出相对较低的肠道吸收，并在进入体循环前在胃肠道中经历广泛的微生物生物转化。同时，类黄酮可以选择性地调节肠道微生物组成、微生物代谢物、BA转化和宿主信号通路。这种双向相互作用使饮食类黄酮成为独特的食物来源调节剂，能够靶向CLI中的菌群失调、BA失衡、氧化应激、炎症和肝纤维化。
尽管已有大量研究探讨了类黄酮的肝脏保护作用，但当前的综述主要关注其一般的抗炎或抗氧化特性，而饮食类黄酮、肠道菌群、BA代谢和宿主信号网络之间的整合相互作用仍未得到充分总结。特别是，类黄酮作为胆汁淤积性肝病中肠道菌群–BA信号网络的多水平调节剂这一新兴概念，以及其转化相关性，尚未从食品和营养角度进行系统讨论。因此，本综述总结了BA代谢的生理基础和CLI的病理特征，重点阐述了肠道菌群–BA相互作用。此外，我们讨论了饮食类黄酮通过调节BA稳态、肠道菌群组成、肠道屏障完整性、炎症、氧化应激和肝纤维化来减轻CLI的分子机制。此外，还批判性地评述了类黄酮的膳食来源、人体摄入量、生物利用度、全身暴露量、剂量换算、安全性和临床证据，以提供其在CLI预防和管理中潜在应用的转化视角。本综述强调了类黄酮作为肠-肝代谢网络食物来源调节剂的作用，从而为未来开发基于类黄酮的功能性食品和胆汁淤积性肝病饮食管理策略提供了机制框架。使用Web of Science和PubMed数据库对1991年至2026年间发表的研究进行了系统性文献检索。
2 CLI中的肠道菌群–BA调控网络
2.1 BA的肠肝循环与微生物转化
BA在肝脏中通过两条主要途径从胆固醇合成。经典途径由胆固醇7α-羟化酶（CYP7A1）启动，随后由细胞色素P450家族8亚家族B成员1（CYP8B1）催化的反应，生成初级BA胆酸（CA）和鹅去氧胆酸（CDCA）。该途径是BA生物合成的主要途径。替代途径由细胞色素P450家族27亚家族A成员1（CYP27A1）启动，并通过细胞色素P450家族7亚家族B成员1（CYP7B1）生成CDCA。在啮齿动物中，CDCA可进一步转化为α-鼠胆酸（α-MCA）和β-鼠胆酸（β-MCA）。新合成的BA与甘氨酸或牛磺酸发生结合反应，形成甘氨胆酸（GCA）和牛磺胆酸（TCA）等结合型BA。这些结合型BA通过肝细胞顶膜上的转运蛋白分泌到胆小管中，包括胆盐输出泵（BSEP）和多药耐药相关蛋白2（MRP2）。随后储存于胆囊，并在进食后释放到肠道以促进脂质消化吸收。
在肠道内，初级BA经历广泛的微生物生物转化。肠道菌群通过去结合、脱羟基、氧化和差向异构化反应参与BA代谢。胆盐水解酶（BSH）将结合型BA水解为游离BA。此外，某些肠道细菌中由bai基因簇编码的7α-脱羟基酶（7α-DH）将初级BA转化为次级BA，包括脱氧胆酸（DCA）和石胆酸（LCA）。肠道微生物编码的羟基类固醇脱氢酶（HSDHs）进一步催化可逆的氧化和还原反应，生成次级BA衍生物。这些微生物转化在塑造BA池组成和信号活性方面发挥着关键作用。
约95%的肠道BA在回肠末端被重吸收，并通过肠肝循环返回肝脏。结合型BA主要通过顶膜钠依赖性BA转运蛋白（ASBT）介导的主动转运被吸收。然后通过有机溶质转运蛋白α/β（OSTα/β）和多药耐药相关蛋白3（MRP3）穿过基底侧膜进入门脉循环。在肝脏中，BA主要通过窦状隙膜上的牛磺胆酸钠共转运多肽（NTCP）被肝细胞摄取。通过该过程循环的BA总量即为BA池，受宿主代谢和肠道菌群的双重调节。
BA现在被认为是消化表面活性剂和信号分子，调节代谢、免疫反应、肠道屏障完整性和肠道微生物组成。因此，肠道菌群–BA轴代表了一个高度整合的代谢和信号网络，而非简单的循环通路。在胆汁淤积条件下，该网络的破坏导致BA蓄积、肠道菌群失调、炎症和肝损伤。一项设计良好的研究表明，在PSC模型小鼠中，微生物介导的BA合成负反馈调节丧失导致严重的肝脏BA蓄积和胆管屏障完整性受损。肠道菌群–BA轴已成为胆汁淤积性肝病一个有前景的治疗靶点。
2.2 BA稳态中FXR介导的肠–肝信号
FXR由核受体亚家族1组H成员4（NR1H4）编码，是核受体超家族的成员，作为BA稳态的核心调节因子。在人类中，FXR基因的选择性剪接产生两个主要亚型，FXRα1和FXRα2。FXRα1主要在肝脏中表达，而FXRα2主要在肠道中表达，并表现出更高的配体敏感性。几种BA，尤其是CDCA和DCA，是FXR的内源性配体。激活后，FXR与维甲酸X受体（RXR）形成异二聚体，该复合物结合靶基因启动子中的FXR反应元件（FXREs）以调节下游转录。
在生理条件下，肝脏FXR的激活诱导小异二聚体伴侣（SHP）表达，随后抑制参与BA合成的限速酶（即CYP7A1和CYP8B1）的转录。这种负反馈机制在防止BA过度产生方面起着关键作用。在胆汁淤积条件下，肝脏FXR激活还可以通过调节成纤维细胞生长因子（FGF）4-FGF受体4（FGFR4）-LRH-1轴来抑制BA合成。FXR激活还通过上调肝细胞胆小管膜上的转运蛋白如BSEP和MRP2来促进BA排泄。肠道FXR在维持BA稳态中也起着重要作用。肠道FXR的激活抑制ASBT表达，从而减少回肠中的BA重吸收。此外，肠道FXR刺激FGF15/19（啮齿动物中为FGF15，人类中为FGF19）的合成和分泌。FGF15/19进入门脉循环并结合肝细胞上的FGFR4/β-Klotho复合物，导致丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号激活，包括细胞外信号调节激酶（ERK）和c-Jun N末端激酶（JNK），并抑制CYP7A1和CYP8B1的转录。这种肠到肝的信号通路构成了控制BA合成的重要肠–肝负反馈回路。
在胆汁淤积条件下，FXR信号功能障碍直接导致BA失衡和肝损伤。FXR激活受损削弱了对BA合成的抑制，同时减少了肝细胞的BA输出，导致有毒BA在肝内蓄积。此外，肠道菌群来源的BA代谢物可以影响FXR活性，因为不同的BA对FXR表现出不同的激动或拮抗作用。研究发现，微生物依赖的FXR及其下游靶标CYP7A1的变化与PSC病理生理学相关。因此，在病理条件下，肠道菌群组成和BA转化的改变会影响肠肝FXR信号。FXR是连接肠道菌群、BA代谢和CLI的关键分子接口。靶向FXR介导的肠–肝信号已成为预防和管理CLI的重要策略。
3 CLI的核心病理特征
CLI是一个涉及多种相互关联机制的进行性病理过程。BA代谢紊乱、肠道菌群失调、炎症、氧化应激和肝纤维化通过肠-肝轴相互作用，形成一个自我放大的病理循环，驱动疾病进展。其中，异常BA蓄积被认为是起始事件，而肠道菌群失衡和慢性炎症可进一步加重肝损伤和纤维化。了解这些病理特征对于制定靶向肠道菌群–BA轴的有效饮食和治疗策略至关重要。
3.1 BA池异常
异常BA代谢是CLI的核心代谢特征。在胆汁淤积条件下，胆汁流受损导致BA池的大小和组成发生显著变化。这种异常的特征是具有肝毒性的疏水性BA蓄积，包括CA、DCA和LCA，同时具有潜在保护作用的BA相对减少。然而，不同胆汁淤积性疾病和实验模型中的BA变化模式各不相同。
PSC和PBC患者血清BA谱的变化可以反映疾病类型、肝病分期和临床结局。与健康对照相比，PSC和PBC患者的血清总BA和结合型初级BA浓度均升高。在PSC患者中，肝脏CYP8B1的表达水平较健康对照降低。PSC患者血清（CA + DCA/CDCA + LCA）的比率低于非胆汁淤积人群，被认为是PSC的特征性表现。早期PSC患者的粪便DCA尤其减少。伴有IBD的PSC患者血浆CA与DCA的比率高于无IBD的患者。同时，PSC患者血清BA池中次级BA的比例显著降低，但PBC患者中未见此现象。
在α-萘基异硫氰酸酯（ANIT）诱导的肝内胆汁淤积小鼠模型和胆管结扎（BDL）诱导的肝外胆汁淤积小鼠中，BA排泄受损导致肝脏和血清BA池的大小增加和组成改变。牛磺胆酸（TCA）和牛磺鼠胆酸（TMCA）被确定为ANIT和BDL两种胆汁淤积模型肝脏中的主要BA，但它们的相对比例在两种模型间存在显著差异。在ANIT处理的小鼠中，血清中所有主要初级和次级BA的水平均显著升高。在BDL诱导的胆汁淤积小鼠中，血清HDCA和DCA水平较假手术组显著降低。在17α-乙炔雌二醇（EE）诱导的胆汁淤积模型中，由于雌激素受体α（ERα）介导的BA代谢调节，β-鼠胆酸（β-MCA）与CA的比率显著升高。蓄积的BA通过破坏膜完整性、损伤线粒体以及诱导氧化应激和炎症信号，对肝细胞产生直接毒性作用。此外，BA组成的改变进一步影响肠道微生物的结构和肠道屏障功能，从而加剧肠-肝轴的功能障碍。因此，恢复BA稳态已成为CLI的核心治疗策略。
3.2 肠道菌群失调
肠道菌群是肠肝循环系统的重要组成部分，在BA代谢中起着关键作用。通过BSH和HSDH等微生物酶，肠道菌群调节BA的去结合和转化，从而影响BA池组成和信号活性。反过来，BA影响肠道微生物结构，因为不同的BA表现出选择性的抗菌活性。这种双向相互作用在生理条件下维持肠道菌群–BA轴的动态平衡。在CLI期间，这种平衡被破坏。临床研究表明，胆汁淤积患者的肠道微生物组成发生显著改变。与健康对照相比，PSC患者的粪便微生物α多样性降低。此外，PSC患者中韦荣氏菌属、埃希氏菌属和链球菌属的相对丰度常升高，而粪杆菌属则常减少。在PBC患者中，一些潜在致病菌如肠杆菌科和克雷伯菌属的丰度增加。UDCA治疗可部分改善PBC患者的肠道菌群失调并改善肝功能。此外，对UDCA治疗反应不佳的PBC患者中，短链脂肪酸（SCFAs）尤其是丁酸的水平较低。动物研究也支持肠道菌群失调与CLI进展之间的密切关系。在BDL诱导的胆汁淤积小鼠中，肠道微生物多样性降低，伴随乳酸杆菌等有益菌的耗竭，这加剧了BDL诱导的肝脏炎症和脂质代谢紊乱。在万古霉素处理的部分BDL和1% CA饮食诱导的胆汁淤积小鼠模型中，观察到梭菌属XIVa的相对丰度降低和BA蓄积加剧。值得注意的是，在BDL和ANIT等梗阻性模型中，观察到的肠道菌群失调更可能是BA稳态破坏的继发性后果，而非胆汁淤积的原发驱动因素。然而，来自小鼠模型的证据表明，即使是短暂的胆汁淤积性损伤也能诱导肠道微生物组成和多样性的长期改变，菌群失调在胆汁淤积消退后仍然持续。
同时，肠道菌群失调改变BA代谢和肠道屏障完整性，从而促进CLI。例如，在Mdr2?/?小鼠中，抗生素混合物处理会加重胆汁淤积并导致致命性肝损伤。微生物BSH活性降低增加了Tβ-MCA等结合型BA的水平，Tβ-MCA是肠道FXR信号的天然拮抗剂。万古霉素处理抑制肠道FXR，进一步损害BA稳态并加重小鼠胆汁淤积。而补充梭菌属Scindens可减轻万古霉素诱导的CLI。同时，补充嗜酸乳杆菌可抑制BA合成，促进BA排泄，并减轻CLI。一项近期研究表明，合生元补充剂可部分改善胆汁淤积诱导的系统性改变，包括肠道菌群失调、炎症和代谢紊乱。因此，肠道菌群失调与异常BA代谢之间的相互作用建立了一个恶性循环，持续加重肝损伤。调节肠道菌群已成为减轻CLI继发性损伤的潜在辅助策略。
3.3 炎症与免疫反应
炎症和免疫失调是CLI进展的主要驱动因素。在1% LCA饮食诱导的胆汁淤积小鼠以及PBC和胆管梗阻患者的肝脏中观察到CD14+CD16+单核细胞浸润增加，这被认为是肝细胞坏死和肝损伤的关键因素。蓄积的BA以细胞类型特异性的方式促进肝脏炎症和纤维化。CDCA、DCA和LCA可激活巨噬细胞中的NOD样受体家族含pyrin结构域蛋白3（NLRP3）炎症小体，而LCA还可激活肝细胞中的NLR家族CARD结构域蛋白4（NLRC4）炎症小体。库普弗细胞是肝脏中最大的常驻巨噬细胞群，能够通过Toll样受体4（TLR4）/核因子κB（NF-κB）信号通路启动炎症反应，导致肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白介素-6（IL-6）等促炎细胞因子的产生增加。同时，由肠道菌群失调引起的肠道屏障完整性破坏促进了脂多糖（LPS）等细菌内毒素向门脉循环的易位。这些肠道来源的炎症信号进一步激活包括NF-κB和JNK在内的肝脏炎症通路，从而放大肝脏炎症。炎症细胞因子还可以下调包括BSEP和MRP2在内的BA转运蛋白，同时损害FXR信号，导致有毒BA在肝脏中进一步蓄积。此外，胆汁淤积相关的肠道屏障功能障碍允许病原体相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs）通过门脉循环持续进入肝脏。这一过程建立了连接肠道和肝脏的慢性炎症环境。
此外，肠道固有层内的免疫细胞通过肠-肝轴促进肝脏炎症的放大。在胆汁淤积条件下，分泌IL-22以维持肠道屏障完整性的3组先天淋巴样细胞的功能受损。肠道树突状细胞摄取抗原并诱导T细胞上肠道归巢受体的表达，从而促进异常T细胞通过门脉循环运输到肝脏。一旦进入肝脏，肠道来源的γδ T细胞通过增加IL-17的产生促进肝星状细胞活化并发挥促纤维化作用。同时，2型常规树突状细胞通过ICOSL–ICOS依赖的细胞间相互作用激活γδ T17细胞，进一步放大γδ T17反应和肝纤维化。这些发现凸显了肠道免疫细胞作为肠道炎症与肝损伤之间关键联系的作用。因此，CLI中的炎症应被视为一个涉及肝损伤和肠-肝轴失调的系统性病理过程。
3.4 氧化应激
氧化应激是CLI的另一个重要病理特征。当活性氧（ROS）的过量产生超过内源性抗氧化防御系统的能力时，就会发生氧化应激。DCA和LCA等疏水性BA可破坏线粒体功能，损伤细胞膜，并刺激ROS生成。同时，过量的ROS产生进一步损害线粒体和细胞蛋白，最终加剧肝细胞凋亡和坏死。对PBC和PSC患者的临床研究报道，包括丙二醛（MDA）在内的氧化应激标志物水平升高，同时谷胱甘肽（GSH）等抗氧化分子耗竭。在BDL、ANIT和EE诱导的动物模型中也观察到类似变化。同时，在CLI进展过程中，氧化应激和炎症密切相关。ROS可以激活包括NF-κB和NLRP3炎症小体信号在内的炎症通路，促进炎症细胞因子的产生。相反，炎症反应进一步刺激ROS生成。这种正反馈循环导致持续的肝损伤和纤维化进展。因此，减少氧化应激和恢复氧化还原平衡是CLI的重要治疗方法。
3.5 肝纤维化
肝纤维化是慢性CLI的最终共同病理结局，其特征是肝脏中细胞外基质（ECM）蛋白的过度沉积。持续的BA毒性、炎症和氧化应激共同促进肝星状细胞（HSCs）的活化，这是肝纤维化发生的核心细胞事件。活化的HSCs转化为肌成纤维细胞样细胞，产生大量胶原蛋白和其他ECM成分。在所涉及的信号通路中，转化生长因子-β1（TGF-β1）/Sma-和Mad相关蛋白（Smad）信号被认为是驱动HSC活化和胶原合成的最重要的促纤维化通路之一。血小板衍生生长因子（PDGF）信号也促进HSC增殖和迁移。一项近期研究确定组织蛋白酶S是胆汁淤积性纤维化进展的关键分子调节因子，证明其控制恒定自然杀伤T（iNKT）细胞极化。此外，炎症细胞因子、ROS和BA通过包括JNK和NF-κB在内的通路进一步增强纤维化信号。胆汁淤积诱导的TNF-α可激活HSC产生组织金属蛋白酶抑制剂（TIMPs），尤其是TIMP-1，抑制ECM降解并导致基质过度蓄积。进行性纤维化最终破坏肝脏结构，并可能发展为肝硬化和肝衰竭。不同的实验模型表现出不同的纤维化特征。BDL模型快速诱导桥接纤维化并伴有强烈的HSC活化。相比之下，多药耐药蛋白2（MDR2）敲除小鼠自发发展出类似于人类PSC的门静脉周围纤维化。这些模型共同表明，肝纤维化是CLI不可逆进展中的关键事件。
总的来说，CLI的病理进展涉及BA失衡、肠道菌群失调、炎症、氧化应激和肝纤维化通过肠-肝轴的复杂相互作用。这些相互关联的病理过程为饮食类黄酮和其他生物活性食物成分提供了多个治疗靶点。
4 饮食类黄酮在CLI中的多水平机制框架
类黄酮是一类多样的植物来源多酚，共享共同的C6–C3–C6碳骨架，并根据杂环C环的差异分为几个亚类，包括黄酮、黄酮醇、黄烷酮、黄烷醇、异黄酮、花青素和查尔酮。越来越多的证据表明，饮食类黄酮对CLI的保护作用与其与肠道菌群和BA代谢的相互作用密切相关。类黄酮并非通过单一途径起作用，而是在多个生物学水平上发挥多效性作用，包括微生物生物转化、调节肠道微生物组成和功能、调节BA稳态以及激活宿主信号通路。因此，一个多水平的机制框架为理解饮食类黄酮如何调节肠道菌群–BA–FXR轴提供了全面的视角，并可能促进基于证据的饮食策略的开发，以预防和管理CLI。
4.1 肠道菌群调节
饮食类黄酮可以通过调节微生物组成和代谢活性来重塑肠道微生态系统。许多类黄酮表现出益生元样特性，促进有益菌的生长，同时抑制机会性病原体。如表1所示，包括山奈酚、橙皮素-7-O-葡萄糖苷和表没食子儿茶素-3-没食子酸酯（EGCG）在内的类黄酮在健康小鼠中显示出益生元效应，而山奈酚、黄芩苷、野黄芩苷和汉黄芩素已被证明可在胆汁淤积和肝纤维化的实验模型中恢复肠道微生物组成。这些微生物改变与改善肠道屏障完整性、减少内毒素易位和肠道炎症以及恢复肠-肝稳态相关。除了改变微生物组成外，类黄酮还影响肠道菌群的代谢功能，从而影响BA代谢和SCFAs的产生。例如，橙皮素-7-O-葡萄糖苷调节细菌BSH活性并通过CYP7A1调节BA合成，有助于沿肠-肝轴的FXR信号。类似地，汉黄芩素增加梭菌目的相对丰度，增强肠道BSH活性并促进ANIT诱导的胆汁淤积小鼠中的BA去结合。此外，山奈酚显著提高CCl4诱导的肝纤维化中肠道内容物和肝组织中的SCFA水平，从而减轻肝细胞的氧化应激。因此，类黄酮通过重塑微生物群落和调节影响BA稳态和宿主生理的微生物代谢功能来调节肠-肝轴。
4.2 类黄酮微生物依赖代谢物在CLI治疗中的潜力
许多饮食类黄酮天然以糖苷形式存在。与苷元相比，类黄酮糖苷由于其更高的极性和更大的分子尺寸，通常表现出较低的肠道吸收。摄入后，只有一小部分类黄酮糖苷在上消化道被吸收，而大部分到达结肠并经历肠道菌群的广泛生物转化。微生物酶催化水解、去结合、去甲基化、还原和开环反应，产生各种具有不同生物活性的低分子量酚类代谢物。因此，肠道菌群在决定饮食类黄酮的生物利用度、代谢命运和生理效应方面起着关键作用。例如，槲皮素糖苷可以被肠道细菌代谢为3,4-二羟基苯乙酸（DOPAC）、3-羟基苯乙酸、原儿茶酸和马尿酸等代谢物。其中，DOPAC表现出有效的抗氧化、抗炎和肝脏保护活性，表明它可能有助于槲皮素在CLI中的有益作用。类似地，飞燕草素等花青素可以被乳酸杆菌属转化为没食子酸，这是一种具有充分记录的抗氧化和抗炎特性的代谢物。因此，肠道菌群在决定饮食类黄酮的生物活性方面起着核心作用。这些微生物代谢物可能部分促成了类黄酮在CLI中的肝脏保护作用。微生物来源的代谢物，而非母体类黄酮本身，可能通过调节CLI中的氧化应激、炎症和BA稳态，成为饮食类黄酮肝脏保护作用的重要介质。
4.3 宿主信号通路的调节
饮食类黄酮调节参与BA代谢、炎症、氧化应激和纤维化的多种宿主信号通路。其中，以FXR为中心的BA信号是最重要的靶点之一。已发现几种类黄酮直接或间接调节FXR信号。例如，橙皮苷和黄芩素在胆汁淤积模型中激活FXR信号，随后上调SHP和BSEP表达，同时抑制CYP7A1介导的BA合成。黄芩苷和甘草苷调节沉默信息调节因子2同源物1（SIRT1）/FXR信号轴，从而改善BA稳态并减少肝损伤。一些类黄酮，包括EGCG和甘草苷，也已在基于细胞的报告基因测定中显示出直接的FXR激活活性。这些发现表明，类黄酮可以通过FXR信号通路恢复紊乱的BA代谢。
除了BA调节外，类黄酮还强烈调节氧化应激相关通路。核因子E2相关因子2（Nrf2）通路的激活是许多类黄酮共有的常见机制。包括芦丁、槲皮素、鸢尾苷元和黄芩苷在内的化合物增加血红素加氧酶-1（HO-1）、谷氨酸-半胱氨酸连接酶催化亚基（GCLC）和谷氨酸-半胱氨酸连接酶修饰亚基（GCLM）等抗氧化酶的表达，同时减少ROS和脂质过氧化。这些抗氧化作用有助于保护肝细胞免受BA诱导的氧化损伤。
类黄酮还抑制胆汁淤积动物中的炎症信号通路。槲皮素、黄芩苷、鸢尾苷元、地奥司明和芹菜素等几种类黄酮抑制TLR4/NF-κB信号，并减少包括TNF-α、IL-6和IL-1β在内的促炎细胞因子的产生。由于在CLI进展过程中氧化应激和炎症相互放大，同时调节这两条通路为基于类黄酮的干预提供了重要优势。此外，类黄酮调节与肝星状细胞活化相关的纤维化信号通路。EGCG、异鼠李素和染料木黄酮抑制TGF-β1/Smad和磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）信号通路，从而抑制ECM沉积和纤维化进展。有趣的是，发现柚皮素通过自噬依赖性GPX4降解诱导活化肝星状细胞的铁死亡，揭示了类黄酮的一种新型抗纤维化机制。值得注意的是，大多数类黄酮通过调节相互关联的信号网络而非作用于单一分子靶点来发挥其肝脏保护作用。水飞蓟素是这种多靶点作用模式的一个研究充分的例子。它具有抗氧化、抗炎、调节BA和抗纤维化活性，并在多种胆汁淤积实验模型中显示出肝脏保护作用，包括ANIT、雌激素、BDL和牛磺石胆酸盐诱导的肝损伤。在临床研究中，水飞蓟素在PSC患者中显示出治疗潜力，尽管在对熊去氧胆酸无反应的PBC患者中未观察到显著益处。因此，类黄酮的多靶点调节特性特别适用于CLI这类涉及多种病理过程的复杂疾病。通过对肠道菌群、BA代谢和宿主信号通路的协调调节，类黄酮最终改善与CLI相关的多种病理结局。类黄酮的肝脏保护作用应被视为对肠道菌群–BA–宿主信号网络协调调节的结果，而非孤立的分子事件。这一多水平机制框架凸显了饮食类黄酮作为CLI中肠-肝轴的有前景的食物来源调节剂。
