综述：阿尔茨海默病脂质稳态失调：从机制解析到治疗新策略

《Molecular Neurodegeneration》：Human cellular models of the brain to study lipid homeostasis in Alzheimer’s disease and related dementias

　　

摘要

阿尔茨海默病（AD）是一种复杂的神经退行性疾病，也是全球导致痴呆的首要原因，但有效的疾病修饰治疗手段仍然有限，这凸显了识别并全面表征致病机制的紧迫需求。尽管阿尔茨海默病以淀粉样-β斑块和神经纤维tau缠结的积累为特征，但日益汇聚的遗传学和分子学证据将脂质稳态确立为一个被低估的疾病驱动因素。随着APOE4被确定为晚发性阿尔茨海默病最强的遗传风险因素，加之众多全基因组关联研究位点提示了其他在脂质转运、代谢和信号传导方面具有已确定功能的基因，人们对理解紊乱的细胞脂质生物学如何促成大脑各类细胞类型中的神经退行性变产生了日益浓厚的兴趣。在本综述中，我们全面概述了目前可用于探究人类细胞模型系统中脂质生物学的实验和计算方法，包括基于质谱的脂质组学、荧光脂质成像、稳定同位素示踪以及多组学整合框架。我们考察了从分化的脑相关人诱导多能干细胞模型中获得的研究发现，详细阐述了在阿尔茨海默病遗传风险背景下出现的细胞内源性脂质脆弱性，包括脂肪酸氧化和脂质滴动态的紊乱。我们进一步综述了多细胞人类模型系统如何开始揭示脂质失调的细胞非自主性维度，特别是神经元与胶质细胞之间毒性脂质物种的双向细胞间转移。这些细胞层面的发现在人类尸检大脑和血浆脂质组学研究的基础上进行背景化，并结合了来自无脊椎动物和脊椎动物模式生物的宝贵见解，这些模式生物已鉴定出调控中枢神经系统韧性的保守脂质代谢通路。最后，我们讨论了针对阿尔茨海默病脂质生物学的新兴治疗策略，并指出，对人类大脑各类细胞中脂质稳态的机制性理解将对于开发下一代疾病修饰干预手段至关重要。

图形摘要

阿尔茨海默病（AD）是一种复杂的神经退行性疾病，也是全球导致痴呆的首要原因，但有效的疾病修饰治疗手段仍然有限，这凸显了识别并全面表征致病机制的紧迫需求。尽管阿尔茨海默病以淀粉样-β斑块和神经纤维tau缠结的积累为特征，但日益汇聚的遗传学和分子学证据将脂质稳态确立为一个被低估的疾病驱动因素。随着APOE4被确定为晚发性阿尔茨海默病最强的遗传风险因素，加之众多全基因组关联研究位点提示了其他在脂质转运、代谢和信号传导方面具有已确定功能的基因，人们对理解紊乱的细胞脂质生物学如何促成大脑各类细胞类型中的神经退行性变产生了日益浓厚的兴趣。在本综述中，我们全面概述了目前可用于探究人类细胞模型系统中脂质生物学的实验和计算方法，包括基于质谱的脂质组学、荧光脂质成像、稳定同位素示踪以及多组学整合框架。我们考察了从分化的脑相关人诱导多能干细胞模型中获得的研究发现，详细阐述了在阿尔茨海默病遗传风险背景下出现的细胞内源性脂质脆弱性，包括脂肪酸氧化和脂质滴动态的紊乱。我们进一步综述了多细胞人类模型系统如何开始揭示脂质失调的细胞非自主性维度，特别是神经元与胶质细胞之间毒性脂质物种的双向细胞间转移。这些细胞层面的发现在人类尸检大脑和血浆脂质组学研究的基础上进行背景化，并结合了来自无脊椎动物和脊椎动物模式生物的宝贵见解，这些模式生物已鉴定出调控中枢神经系统韧性的保守脂质代谢通路。最后，我们讨论了针对阿尔茨海默病脂质生物学的新兴治疗策略，并指出，对人类大脑各类细胞中脂质稳态的机制性理解将对于开发下一代疾病修饰干预手段至关重要。

图形摘要