综述：翻译失调作为脆性X综合征和结节性硬化症中认知、行为及情感表型的机制驱动因素

《Neuroscience & Biobehavioral Reviews》：Translational dysregulation as a mechanistic driver of cognitive, behavioral, and affective phenotypes in FXS and TSC

　　

翻译失调是结节性硬化症（TSC）和脆性X综合征（FXS）的汇聚性机制。• mTORC1、PERK和ERK/MAPK信号通路塑造神经发育和突触可塑性。• 细胞类型特异性的蛋白质合成驱动认知、情绪和行为表型。• TSC和FXS表现出不同的机制，但均汇聚于翻译调控紊乱。• 恢复翻译稳态的精准疗法可能改善神经行为结局。引言神经发育障碍（NDDs）是一组异质性疾病的集合，影响大脑发育，导致神经结构和功能发生改变。这些障碍可根据其临床表现和潜在遗传原因进行分类。正常的神经发育依赖于紧密调控的分子和细胞过程，这些过程引导神经环路的形成和大脑功能的建立。这些过程中必需基因的突变可破坏神经发育，导致大脑功能和行为的长期改变（Parenti等人，2020；Zhang和Wei，2022）。因此，NDDs影响多个发育领域，并呈现广泛的症状谱，包括智力障碍、交流缺陷、学习困难、运动障碍以及社交互动方面的挑战（Francés等人，2022）。在NDD发病机制涉及的细胞机制中，蛋白质合成失调已成为关键贡献因素。翻译是指蛋白质从mRNA模板合成的过程，涉及起始、延伸、终止和核糖体回收等协调阶段，需要众多调控因子和蛋白复合物的参与（Marintchev和Wagner，2004）。在神经元中，局部翻译起着尤为重要的作用，因为这些高度极化的细胞依赖区室特异性蛋白质合成来支持分化、突触发育和可塑性（Hafner等人，2019；Ouwenga等人，2018）。遗传和环境扰动可破坏局部翻译调控，导致调控神经元生长和区室化的信号通路失衡。这些改变损害神经发育，并日益与NDDs的病理生理学相关联（Chen等人，2019）。情绪失调（ED）是许多NDDs的突出特征，尽管其严重程度和表现因疾病而异。ED指的是以灵活、社会适当和目标导向的方式调节情绪反应的困难。患有NDDs的个体经常经历与情绪调节受损相关的心理健康挑战，包括焦虑、抑郁、冲动性和攻击性情绪反应。事实上，约40-70%的NDDs儿童报告有焦虑和抑郁症状（Tajik-Parvinchi等人，2021）。情绪调节缺陷会干扰日常功能、社会关系和认知表现，大幅降低生活质量（Davico等人，2022）。这些过程依赖于涉及前额叶皮层（PFC）、杏仁核和更广泛边缘系统的神经环路，这些区域特别容易受到分子和细胞扰动的影响，并且在NDDs中常出现异常发育（Birnie和Baram，2022）。注意缺陷多动障碍（ADHD）也是最主要的NDDs之一，其特征主要是持续的注意缺陷模式和/或过度活跃-冲动模式（Scandurra等人，2019）。重要的是，NDDs经常表现出重叠的症状和共病，个体通常符合不止一种疾病的诊断标准，如孤独症谱系障碍（ASD）和ADHD（De Giacomo等人，2021；Karalunas等人，2018；Taurines等人，2012）。这种临床重叠突显了NDDs的异质性以及潜在共同或汇聚机制对认知和行为表型的影响。认知功能障碍是NDDs跨领域的另一主要临床特征，涵盖注意力、决策、信息处理、学习和工作记忆等高级认知过程的损伤（Markousis-Mavrogenis等人，2022）。智力障碍是NDDs中最普遍的表现之一，在一项91名神经发育障碍儿童的队列中被识别为主要特征（Bahal等人，2024）。认知障碍也与情绪失调严重程度增加相关联，提示在受累个体中认知和情绪领域之间存在重要交互作用（Tajik-Parvinchi等人，2021）。在严重情况下，认知功能障碍可能损害执行日常任务和对独立生活必需的例行决策的能力（Bruderer-Hofstetter等人，2020）。在NDDs中，结节性硬化症（TSC）和脆性X综合征（FXS）尤为有启发性，因为它们是以显著认知缺陷和情绪失调为特征的单基因疾病（Montanaro等人，2024；Prather和de Vries，2004）。两种疾病均源于调控蛋白质合成的基因突变，导致翻译调控的直接破坏（Bernard等人，2022）。蛋白质合成失调与这些疾病中观察到的认知和行为异常密切相关（Tabaka等人，2025）。其明确的遗传病因使TSC和FXS成为研究翻译失调如何促成NDD病理学的有价值模型。动物模型进一步支持了蛋白质合成改变与神经行为功能障碍之间的关系。NDD模型中关键翻译调控因子表达受损的模型经常表现出与人类症状平行的行为表型。例如，Fmr1敲除小鼠是FXS的广泛使用模型，表现出焦虑增高、过度活跃以及对环境变化的抵抗力（Spencer等人，2005）。然而，Fmr1敲除小鼠的行为表型可随遗传背景而异，在不同品系和基因型中报告了社交障碍的差异（Spencer等人，2011）。类似地，Tsc1/Tsc2突变小鼠表现出行为异常，包括回避行为增加和过度警觉（Ehninger和Silva，2011；Tabaka等人，2025）。然而，杂合Tsc1/Tsc2模型可表现出相对细微或不一致的行为表型，一些研究报告社交趋近、焦虑或探索活动无显著异常（Ehninger等人，2008；Goorden等人，2007；Yuan等人，2012）。这些差异突显了单个小鼠模型在完全再现TSC和FXS异质性临床特征方面的局限性。尽管如此，这些模型为检查情绪失调和认知功能障碍的潜在神经机制以及评估潜在治疗干预提供了有价值的平台。尽管取得了这些进展，翻译异常与NDDs中情绪和认知症状发展之间的机制关系仍有待进一步研究。本综述探讨了TSC和FXS中蛋白质合成失调的机制，特别关注翻译调控的改变如何促成认知功能障碍和情绪失调。通过比较这两种疾病中受损的分子通路，我们旨在突出将翻译异常与神经行为结局联系起来的共同和不同机制。对这些通路的深入理解可能为NDDs中认知和情绪损伤的生物学基础提供重要见解，并支持TSC和FXS个体靶向治疗策略的开发。各章节摘要NDD流行病学、病因和病理生理学：FXS和TSC脆性X综合征（FXS），又称Martin-Bell综合征，是孤独症谱系障碍和遗传性智力障碍最常见的单基因病因。它由Fmr1基因中CGG序列的三核苷酸重复扩增引起（图1）。分子基因检测通过确定重复次数来确诊（Stone等人，2023）。FXS的临床表现因性别而异，男性比女性更常受孤独症谱系障碍影响（30-50%对比25%）。女性也经历……生理条件下翻译调控机制蛋白质是参与众多生理过程的重要大分子，包括细胞信号传导以及神经环路的形成和功能（Kim和Jung，2015；Tomé等人，2021）。蛋白质合成通过翻译发生，这是一个高度调控的过程，核糖体解码mRNA，通过起始、延伸、终止和核糖体回收等协调阶段产生新生多肽（Blanchet和Ranjan，2022；Shrestha和Klann，2022）。随后……神经发育期间的翻译调控神经发育由多种紧密调控的过程控制，包括蛋白质合成。翻译失调或其机制中的错误在多种神经发育障碍的发病和进展中起着重要作用（Jishi等人，2021）。神经发育的关键时期，如轴突生长、树突形成和神经成熟，依赖于神经元内mRNA转运和局部蛋白质合成（Fernandopulle等人，2021）。翻译调控在……FXS和TSC中认知、行为和情感表型的翻译机制翻译调控对细胞过程和正常神经功能是必需的。控制与翻译调控相关的mRNA合成的基因发生突变，导致细胞过程紊乱，进而破坏神经环路和计算（表1）。这是神经发育障碍进展的基础（Chen等人，2019；Jishi等人，2021）。翻译前后调控也受环境因素影响。如b所示。情绪失调和行为异常除认知障碍外，FXS的特征还包括情绪调节和社会行为的严重紊乱。FXS患者经常表现出焦虑增高、冲动或攻击性反应、社会情感不成熟和类似孤独症的行为。约40-60%的男性和20%的女性FXS患者受情绪失调影响（Bagni和Zukin，2019），这强调了情感不稳定是该疾病的核心组成部分而非继发……认知功能障碍认知障碍是TSC最常见的神经精神表现之一，包括智力障碍、学习缺陷、执行功能障碍和孤独症相关特征。尽管mTORC1过度激活是TSC的标志性分子特征，但最近的研究挑战了TSC统一产生蛋白质合成增加的假设。使用转基因杂合Tsc突变小鼠（Saré等人，2022）和海马切片进行的体内和离体研究……情绪失调和行为异常除认知障碍外，TSC还与情绪调节和行为的显著紊乱相关。情绪失调常与孤独症谱系障碍、ADHD、焦虑障碍、抑郁、情绪障碍和攻击行为并存。约90%的TSC个体经历神经精神症状，其中焦虑或抑郁影响估计47%的患者（Winden等人，2026）。这些观察结果表明情感功能障碍是TSC的核心组成部分。FXS和TSC之间的汇聚和分歧机制FXS和TSC源于不同的遗传病因，但在失调的翻译调控上汇聚为中央致病机制。两种疾病均表现出mTORC1信号增强，下游效应因子如S6K和4E-BP1的磷酸化改变，突触蛋白合成受阻，树突棘形态异常，以及重叠的认知和行为表型。除翻译信号水平的汇聚外，最近的证据表明分子层面……结论蛋白质合成是一个紧密调控的过程，对神经发育、突触维持和成年大脑的环路功能至关重要。翻译调控机制的破坏日益被认识到是NDDs的主要贡献因素，特别是通过编码Tsc1/Tsc2和Fmr1等关键调控蛋白的基因突变，这些突变汇聚于mTORC1、PERK和ERK/MAPK等通路。这些信号网络内的失调可导致……方法检索策略：PubMed、Web of Science和Scopus检索词脆性X综合征、FXS或FMRPN节性硬化症、Tsc1或Tsc2翻译调控、蛋白质合成或mRNA翻译神经发育过程突触可塑性行为、认知、情绪失调、情感行为或神经行为表型纳入标准符合以下条件的研究被纳入：1. 以人类受试者或建立动物模型的FXS或TSC为研究对象2. 研究翻译调控或蛋白质合成相关机制3. 报告神经发育、突触、认知、行为或情感结局4. 为原始研究文章或实质性机制综述5. 以英文发表在经过同行评议的期刊上6. 在过去15年内发表（2010-2025），除少数基础性重要研究外排除标准符合以下条件的研究被排除：1. 关注特发性孤独症谱系障碍或其他与翻译调控无直接关联的NDDs2. 检查非神经组织且与大脑发育或功能无关3. 为纯描述性临床报告缺乏机制或行为分析4. 为会议摘要、社论或评论文章5. 发表在规定15年窗口之外，除少数基础性论文外致谢SL由生物医学科学学者计划（T32GM148331）支持。PS由国家心理健康研究所（R01MH132795）和阿尔弗雷德·P·斯隆基金会（FG-2022-19045）支持。Saheed Lawal | Moniza Mujtaba | Prerana Shrestha