全氟和多氟烷基物质（PFAS）暴露和消防经验与先前与肌萎缩侧索硬化症（ALS）相关的 microRNA 特征之间的关联：现役市政和机场消防员的横断面分析

《NeuroToxicology》：Associations of per- and polyfluoroalkyl substances (PFAS) exposures and firefighting experience with microRNA signatures previously linked to Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS): a cross-sectional analysis of active-duty municipal and airport firefighters

　　

• 发现了PFAS与ALS相关miRNA表达之间的关联
• 较高的PFAS暴露与let-7家族miRNA中许多成员的下降相关
• 消防员身份与ALS相关miRNA变化有关

**引言**

肌萎缩侧索硬化症（ALS），又称卢伽雷病，是一种罕见的致命性神经退行性疾病，影响负责随意肌肉运动的神经细胞（CDC,）。约5-10%的病例为常染色体显性遗传的家族性病例，但其余90-95%散发病例的病因不明确（CDC,）。环境暴露被认为是ALS风险的潜在影响因素，但数据仍然有限（Su等, 2016, Oskarsson等, 2015）。研究表明，消防员患ALS的风险是一般人群的两倍，且死亡率更高（Vanacore等, 2010a），因此了解其潜在的环境和职业危险因素至关重要。除流行病学证据外，包括ALS在内的神经退行性疾病已成为消防员群体关注的焦点（新研究探讨ALS与消防工作的关联 - IAFF,）。

目前关于消防员ALS病因的研究非常有限，但针对遭受类似物理和化学暴露的工人群体中ALS的研究揭示了一系列可能增加风险的暴露因素。一项研究调查了颗粒物暴露和燃烧产物是否能解释某些职业中ALS的关联，并通过多变量逻辑回归发现了显著关联（Visser等, 2019a）。另一项研究表明，经常暴露于柴油尾气的卡车司机患ALS的可能性是不暴露者的两倍（Pamphlett和Rikard-Bell, 2013）。此外，另一项研究显示，在野外暴露于燃烧剂的退伍军人患ALS的可能性是不暴露者的七倍以上（Beard等, 2016）。2010年的一项病例对照研究提出，ALS风险增加可能是工作压力和反复暴露于低氧环境的共同作用所致（Vanacore等, 2010b）。

全氟和多氟烷基物质（PFAS）是日益受到关注的一类化学品，它们是广泛用于工业和消费品的合成化合物。越来越多的证据表明PFAS暴露与神经毒性效应之间存在潜在联系，包括帕金森病和阿尔茨海默病等神经退行性疾病（Delcourt等, 2024, Bharal等, 2024）。关于PFAS与ALS之间关联的数据有限，但有证据表明PFAS暴露通过干扰神经传导引起神经毒性，特别是多巴胺和谷氨酸系统，这与ALS相关（Takahashi等, 1993, Brown-Leung和Cannon, 2022, Heath和Shaw, 2002）。

PFAS的特征是含有碳-氟键，使其非常稳定且难以降解（全氟烷基和多氟烷基物质PFAS,）。它们广泛存在于环境中，包括饮用水、不粘锅等家庭用品、食品、食品包装和个人护理用品中（PFAS在哪里被发现？北卡罗来纳州PFAS大学研究联盟,）。PFAS也是消防员的特定职业暴露物，因为这些化合物存在于他们工作接触的多种材料中，包括含氟水成膜泡沫、消防战斗服以及灭火活动中烟雾污染混合物的复杂成分（Mitchell等, 2025a, Laitinen等, 2014）。与其他关键岗位人员和一般人群相比，消防员血清中某些PFAS水平显著更高，特别是全氟辛烷磺酸（支链）异构体总和（Sm-PFOS）、线性PFOS（n-PFOS）和全氟己烷磺酸（PFHxS）（PFAS在哪里被发现？北卡罗来纳州PFAS大学研究联盟, 日期不详, Mitchell等, 2025b, Burgess等, 2023）。

目前美国约有30,000人患有ALS，平均每年新诊断5,000例（ALS加速药物合作计划? AMP? ALS和美国国立神经疾病与卒中研究所,）。确诊后的平均预期寿命为2至5年（ALS如何诊断和治疗？以及HSS医院ALS项目,）。该疾病的罕见性和高致死性使得环境暴露研究困难重重。然而，表观遗传标记物可能反映与疾病风险相关的生物学过程（Fransquet等, 2019, Bakulski和Fallin, 2014）。其中一种标记物是小RNA（miRNA），一种在基因表达中发挥重要作用的非编码RNA（O'Brien等, 2018）。根据条件不同，miRNA可结合目标mRNA以调节基因表达，最常见的机制是减少蛋白质产生或促进mRNA降解。然而，在某些情况下，它们也能增强翻译，通过帮助稳定mRNA，使细胞蛋白质合成机器更容易获取mRNA（O'Brien等, 2018）。在包括癌症、神经退行性疾病和代谢性疾病在内的多种疾病中，miRNA表达常被扰乱（Ha, 2011）。已特别报道ALS个体外周血中miRNA表达发生改变（Liu等, 2022, Banack等, 2024, Liguori等, 2018）。

本研究探讨消防工作、PFAS暴露与ALS相关血液miRNA表达之间的关系。首先评估了消防工作经验（消防工龄、在岗与新人身份）与miRNA表达之间的关联。然后评估了血清PFAS与miRNA之间的关系。血清PFAS和miRNA表达在美国各地消防员中进行了测量，作为消防员癌症队列研究（FFCCS）的一部分（Burgess等, 2024）。

**章节片段**

**研究设计与设置**

本研究是对美国两项消防员癌症队列研究收集数据进行的横断面分析。参与者来自同一研究组进行的两项密切相关的消防员研究。较早的研究（2015-2016年）作为消防员癌症队列研究（FFCCS）的试点阶段，采用了相同的生物样本采集程序、实验室方法和核心调查问卷（Burgess等, 2020）。FFCCS随后进行了扩展……

**结果**

共有608名参与者提供职业数据，分布于10个州。该群体平均年龄为37.9岁，平均BMI为26.8，平均消防工龄为11.8年。大多数参与者为非裔白人（61.0%）、男性（61.5%）和在岗消防员（69.1%）。其中302名来自6个州的消防员进行了PFAS测量。平均年龄为40.1岁，平均BMI为26.3 kg/m2，平均消防工龄为12.8年。大多数……

**讨论**

我们的分析表明，血清PFAS水平和消防工作经验均与先前研究发现与ALS相关的miRNA标记物表达存在关联。本研究未评估ALS发病率或进展，而是检查了在其他人群中先前与ALS相关的生物标记物。即便如此，本分析中找到的关联方向性（如表4所示）总体与先前报道的miRNA表达模式一致……

**结论**

总体而言，本研究提供了初步证据，表明PFAS暴露和消防工作的职业特征与消防员中与ALS相关的miRNA失调有关。这些发现支持了环境暴露可能通过表观遗传调控对ALS风险做出贡献的假设，并突出了miRNA作为早期疾病检测或风险评估潜在生物标记物的效用。未来研究应探讨PFAS暴露可能如何……

**缩略语列表**

ALS — 肌萎缩侧索硬化症
β — 回归系数（beta）
BMI — 身体质量指数
CDC — 美国疾病控制与预防中心
CNS — 中枢神经系统
ESR1 — 雌激素受体1
FF — 消防员
FFCCS — 消防员癌症队列研究
FDR — 错误发现率
FUS — 融合在肉瘤（基因/蛋白质）
MeFOSAA — 2-(N-甲基全氟辛基磺酰胺基)乙酸
miRNA — 小RNA
miRWalk — 小RNA靶标预测平台/数据库
NanoString — nCounter? 人v3 miRNA表达芯片

**伦理批准与参与同意**

本研究经亚利桑那大学（IRB编号：1509137073）和迈阿密大学（IRB编号：20170997）机构审查委员会批准。所有参与者均提供了知情同意。

**资金支持**

本工作由国际消防员协会和美国联邦紧急事务管理局支持（EMW-2014-FP-00200、EMW-2015-FP-00213和EMW-2018-FP-00086）。

**CRediT作者贡献声明**

Jaclyn M. Goodrich：撰写—审阅与编辑、方法论、调查研究。Brooke A. Hawkes：撰写—审阅与编辑、撰写—原稿、可视化、软件、方法论、调查研究、形式分析。Alesia M. Jung：撰写—审阅与编辑、验证、资源。Jefferey L. Burgess：撰写—审阅与编辑、项目管理、方法论、调查研究、资金获取、概念设计。Cynthia Porter：撰写—审阅与编辑、方法论、调查研究。

**利益冲突声明**

作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：Jefferey L. Burgess博士报告获得国际消防员协会的财政支持。Jefferey L. Burgess博士报告获得美国联邦紧急事务管理局的财政支持。如有其他作者，他们声明没有已知的竞争财务利益或个人关系可能对……

**致谢**

我们感谢国际消防员协会和肌营养不良症协会对本研究的需求，感谢参与FFCCS的消防员提供了分析所用的生物样本和调查数据，感谢各消防部门的消防员研究联络员，以及FFCCS研究团队、联合负责人和消防服务监督与规划委员会（OPB）成员对本研究的支持。

**发表同意**

不适用

**竞争利益**

作者声明他们拥有…… Brooke A. Hawkes | Jaclyn M. Goodrich | Shawn C. Beitel | Cynthia Porter | Jefferey L. Burgess | Alesia M. Jung | Melissa A. Furlong