《Neurotoxicology and Teratology》：Evidence of hormesis: Dose-dependent neuroprotective and neurotoxic effects of genistein in diethyl phthalate-exposed zebrafish
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•DEP暴露诱导斑马鱼发生神经毒性和氧化应激相关改变。•低浓度的大豆素可减轻DEP诱导的神经毒性。•高浓度大豆素会削弱所观察到的保护效果。•在DEP诱导的神经毒性下，大豆素可表现出双相反应。•研究结果强调了大豆素的浓度依赖性毒物兴奋效应。引言中枢神经系统主要受到多种神经退行性
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DEP暴露诱导斑马鱼发生神经毒性和氧化应激相关改变。
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低浓度的大豆素可减轻DEP诱导的神经毒性。
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高浓度大豆素会削弱所观察到的保护效果。
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在DEP诱导的神经毒性下，大豆素可表现出双相反应。
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研究结果强调了大豆素的浓度依赖性毒物兴奋效应。
引言
中枢神经系统主要受到多种神经退行性疾病的损害，导致感觉、运动和认知过程中神经元之间的通讯功能异常，包括视觉、语言、运动和记忆等（Teleanu等，2022）。这种神经元功能的解体是突触和轴突逐渐退化的结果，最终导致神经元死亡（Smith等，2023）。它涉及许多进行性疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化症、亨廷顿病等。随着人口老龄化，全球范围内预计神经退行性病变和痴呆病例将急剧增加，对全球医疗系统构成威胁。据估计，全球约有5000万人受到神经退行性疾病的影响（Zahra等，2020）。据调查，全球约15%的人口遭受某种类型的神经退行性疾病困扰。根据世界卫生组织2024年的统计数据，全球每3人中就有1人患有可能导致残疾的神经系统疾病。超过5700万人患有痴呆症，其中印度报告的病例为880万例，预计到2036年将上升至1700万例（Gadhave等，2024）。神经元随时间推移的退化导致记忆力逐渐丧失和认知能力下降。病理生理事件和症状与大脑不同区域的蛋白质聚集相关。对大脑组织学检查发现，β-淀粉样纤维和斑块的沉积，以及含有过度磷酸化tau蛋白的神经纤维缠结，可能是突触丧失和神经退行的主要原因（B?aszczyk，2020）。疾病的发病机制受遗传易感性和环境暴露之间复杂相互作用的影响。虽然遗传因素决定个体对疾病的易感性，但环境毒素越来越被认为是疾病发展和进展的重要贡献因素。慢性或发育期暴露于环境污染物可通过诱导氧化应激、干扰内分泌信号传导、损害线粒体功能、改变表观遗传调控以及促进炎症反应来干扰关键生物学通路。分子和细胞层面的扰动最终可能导致结构和功能异常，从而增加疾病表现的风险（Goloborshcheva等，2022）。
越来越多的证据表明，环境污染物，如邻苯二甲酸酯类等内分泌干扰物，会通过增加氧化应激和破坏细胞稳态来加速神经退行性级联反应（Preciados等，2016）。邻苯二甲酸二乙酯（DEP）是一种低分子量邻苯二甲酸酯类化合物，主要用作生产增塑剂、化妆品、玩具、农药载体和药品包衣的原料（Godwin，2024）。由于其广泛使用，已在空气、水和食品中检测到。由于具有高挥发性和溶解度，DEP可轻易进入人体组织和环境（Net等，2015）。人类接触DEP的途径包括摄入、吸入和皮肤接触含邻苯二甲酸酯类产品的泄漏物，易感时期包括产前和新生儿阶段，增加了永久性脑损伤和记忆力减退的可能性（Hu等，2022；Safarpour等，2022）。DEP主要代谢为单乙基邻苯二甲酸酯（MEP），后者具有生物活性，与DEP暴露相比，已被证明与许多不良毒理学效应相关（Lee等，2026；Liu等，2023）。该化学物质的普遍存在构成了主要的公共卫生问题，尤其考虑到其可能的神经毒性和在加速神经退行中的作用。DEP能够穿越血脑屏障，引起氧化应激和线粒体功能障碍，使其成为一种强效神经毒性物质（Gaur和Siddique，2026）。它可能导致活性氧（ROS）升高，通过小胶质细胞活化引起神经炎症，改变铁稳态导致铁死亡，从而可能加剧认知缺陷（Keles等，2024）。DEP可能是体内内分泌干扰的致病因子，可能导致睾丸重量降低，损害肾脏和肝脏组织，并削弱机体的抗氧化防御能力（Mondal等，2019）。
大豆素（GEN）是天然存在于豆科植物物种中的异黄酮，例如大豆、蚕豆、羽扇豆等（Sarao等，2022）。1899年，GEN在染料锦鸡儿（Genista tinctoria）中被发现（Perkin和Newbury，1899）。它具有多种健康益处，包括心血管疾病、更年期症状、细胞毒性能力、神经保护等。它可能通过保护脑神经元免受自由基危害以及抑制小胶质细胞炎症反应来减少神经退行过程（Sharifi-Rad等，2021）。它可能具有穿透血脑屏障的能力（Jaiswal等，2019）。临床前细胞培养、啮齿类动物模型和新的荟萃分析表明，GEN作为一种多效性物质，例如作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂或雌激素受体激动剂，具有多方面益处，包括抗氧化特性、抗炎特性、雌激素特性和抗淀粉样变特性，这些特性通过互补机制帮助减少神经退行（Coutinho等，2023）。GEN通过清除ROS、提高Nrf2介导的抗氧化酶水平和重建氧化还原平衡来帮助恢复平衡。它通过抑制NF-κB通路的激活、限制小胶质细胞启动和降低细胞因子水平来促进神经保护环境（Jiang等，2021）。GEN的神经保护效应具有浓度依赖性：低浓度促进细胞存活和抗氧化防御，而高浓度则可能诱导氧化应激和线粒体功能障碍，导致神经退行（Vi?a等，2024）。
因此，DEP在环境中广泛存在突显了阐明其神经退行过程的紧迫需要，而研究大豆素等天然缓解剂在双相方式下减轻神经毒性和氧化应激方面显示出前景。本研究探讨DEP诱导的神经退行，评估GEN的改善作用，以增加对邻苯二甲酸酯类神经毒性和植物雌激素神经保护的理解。
章节摘要
动物饲养与培育
实验中使用的动物模型是鱼类模型，即斑马鱼（Danio rerio）（体长1–1.5厘米），从中印度邦萨加尔区当地经销商处收集。斑马鱼在实验室条件下驯化约15天。鱼类饲养在装有过滤水和海绵过滤器的10升矩形水箱中，每个水箱约含30条鱼。水箱中的水交替更换。实验室条件
行为学分析
我们的研究结果表明，在DEP暴露后，开放场测试（OFT）中的区域偏好发生了改变（偏好中心区域），而在大豆素治疗后，低剂量有助于减轻DEP的影响，但高剂量则加剧了有害效应。除此之外，统计分析显示暴露后存在显著差异。主要指标包括总移动距离[F(6,14) = 4.02，p < 0.02]（图1A）、静止状态
讨论
DEP是一种广泛使用的增塑剂和工业溶剂，在环境和生物体液中普遍存在，因此引起了发育神经毒性的关注。新兴文献表明，DEP迅速代谢转化为其单酯MEP，显著贡献了其神经毒性特征（Lee等，2026）。由于斑马鱼具有特征明确的神经解剖结构、早期发育期的光学透明性、遗传可操控性和与人类相关的转化意义
结论
本研究旨在通过分析氧化应激、抗氧化水平等多个参数，探讨GEN对成年斑马鱼慢性DEP暴露的神经保护作用。在本研究中，低剂量GEN成功抵消了DEP产生的氧化应激，并有助于恢复成年斑马鱼大脑中的抗氧化平衡。补充GEN还提供了支持神经发生改善、Nissl细胞数量增加以及
CRediT作者贡献声明
Sneha Bibyan：撰写—初稿，软件，方法学，调查研究，形式分析，概念设计。Ankita Dwivedi：撰写—审稿与编辑，调查研究，形式分析。Deepali Jat：撰写—审稿与编辑，可视化，验证，监督，资源，概念设计。
伦理批准
本研究获得了CPCSEA的伦理许可（05/IAEC/Ex/Vety/2025）。实验操作按照CPCSEA规范和科学研究的动物伦理国际通行标准进行。所有实验方案在研究开始前均经过Vedic制药科学研究所（印度中央邦萨加尔）机构动物伦理委员会（IAEC）的审查和批准。
资助
作者衷心感谢印度政府科学与工业理事会（CSIR）通过CSIR-UGC高级研究奖学金（SRF）提供财政资助。对所提供的财务支持表示诚挚感谢。
利益冲突声明
作者声明不存在可能影响本文所报道工作的已知竞争性财务利益或个人关系。
致谢
作者感谢DST-FIST资助的印度中央邦萨加尔Harisingh Gour大学动物学系提供的基础设施和设备设施。作者还感谢Deepali Jat博士的宝贵支持以及高级研究中心（CAR）提供的实验工作实验室设施。
Sneha Bibyan | Ankita Dwivedi | Deepali Jat
