《Neurobiology of Disease》：Wiring the developing brain: The Rho GTPase signaling network in neurodevelopmental disorders
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Ras同源GTP酶（Rho GTPase）家族属于低分子量GTP结合蛋白的Ras超家族，在调控多种细胞过程（包括细胞迁移、细胞骨架动力学、细胞黏附和基因调控）中发挥重要作用。这些蛋白作为分子开关，在活性GTP结合状态和非活性GDP结合状态之间循环，从而将信号从
Ras同源GTP酶（Rho GTPase）家族属于低分子量GTP结合蛋白的Ras超家族，在调控多种细胞过程（包括细胞迁移、细胞骨架动力学、细胞黏附和基因调控）中发挥重要作用。这些蛋白作为分子开关，在活性GTP结合状态和非活性GDP结合状态之间循环，从而将信号从细胞表面受体传递至下游效应器。最初被鉴定为连接表面受体与肌动蛋白和微管细胞骨架组织的关键调控分子，Rho GTP酶随后被发现参与广泛的细胞功能，使其成为众多生理和病理过程中的关键参与者。Rho GTP酶由鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEFs）激活，这些因子稳定GTP酶的无核苷酸构象，而它们则被GTP酶激活蛋白（GAPs）失活，后者刺激GTP酶的酶活性。非活性Rho GTP酶可被鸟嘌呤核苷酸解离抑制因子（GDIs）隔离，从而阻止GEFs对GTP酶的激活。此外，Rho GTP酶可被翻译后脂质修饰，这可能影响其亚细胞定位和活性。在哺乳动物基因组中已鉴定出22种已知的Rho GTP酶以及近90种GEFs、60种GAPs和3种GDIs。这一高度复杂的调控网络调节着极其精确的时空激活模式，这对多种细胞功能至关重要。过去几十年来，Rho家族GTP酶及相关分子在大脑功能的各个方面的重要作用已变得清晰。在神经发育过程中，Rho GTP酶在神经元迁移、神经突生长和突触可塑性等关键过程中发挥基础性作用，有助于建立正确的神经回路和大脑结构。鉴于这些分子在这些过程中的重要性，编码Rho GTP酶多个调控因子和效应器的基因突变与神经发育障碍（NDDs）的发病机制相关联并不令人意外，NDDs涵盖一系列以异常大脑发育和功能为特征的异质性疾病，导致认知、社交和运动功能障碍。异常的Rho GTP酶信号传导可导致神经元迁移缺陷，破坏神经回路的正常形成并影响大脑结构，最终导致NDDs患者（如自闭症谱系障碍（ASD）和智力残疾（ID））所观察到的认知和行为缺陷。此外，Rho GTP酶已被证实参与神经突生长和突触可塑性，这是神经连接建立和成熟的基本过程。失调的Rho GTP酶活性确实会干扰正常的神经突延伸和突触功能，导致受影响个体的突触和连接性缺陷。Rho GTP酶与NDDs之间的关联凸显了它们作为大脑发育关键因子的重要性，并为理解这些复杂疾病的潜在病理生理机制提供了宝贵见解。Rho GTP酶信号通路的破坏可能源于遗传突变、环境因素或与神经发育中其他分子的相互作用，影响大脑发育和功能的多个方面。了解特定Rho GTP酶成员在神经发育中的作用及其与NDDs的联系，也可能为改善受影响个体的认知和行为结果提供潜在的治疗靶点。靶向Rho GTP酶信号通路可能积极影响神经元迁移、神经突生长和突触可塑性，有可能改善NDDs患者的认知和行为结果。在本综述中，研究人员总结了Rho GTP酶在皮质发育中的病理生理作用以及失调的Rho GTP酶信号传导与NDDs之间的关联，为这种复杂的病理生理联系提供分子和临床见解，并讨论可能的治疗意义。
论文主体内容总结
1. 引言
Ras同源GTP酶（Rho GTPase）家族是低分子量GTP结合蛋白，作为分子开关在活性GTP结合态与非活性GDP结合态之间转换，调控细胞迁移、细胞骨架动力学、细胞黏附和基因调控等过程。Rho GTP酶由鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEFs）激活，由GTP酶激活蛋白（GAPs）失活，并可被鸟嘌呤核苷酸解离抑制因子（GDIs）隔离。哺乳动物基因组中存在22种Rho GTP酶、约90种GEFs、60种GAPs和3种GDIs。在神经发育中，Rho GTP酶在神经元迁移、神经突生长和突触可塑性中发挥基础作用。编码Rho GTP酶调控因子和效应器的基因突变与神经发育障碍（NDDs）如自闭症谱系障碍（ASD）和智力残疾（ID）相关。异常的Rho GTP酶信号导致神经元迁移缺陷、神经突延伸异常和突触功能障碍。靶向Rho GTP酶信号通路可能为NDDs提供治疗策略。
2. 文献检索策略
本叙述性综述基于截至2026年7月对PubMed/MEDLINE、Scopus和Web of Science的目标检索，并辅以手动筛选相关原始研究和综述文章的参考文献列表。Google Scholar用于引文追踪和识别未通过主要数据库检索获得的出版物。检索策略将“Rho GTPase”与单个基因或蛋白名称（包括RAC1、RAC3、CDC42、RHOA、RHOBTB2、Rnd家族成员、TRIO、OPHIN1、ARHGEF家族成员和ARHGAP家族成员）以及与神经发育、皮质发生、神经祖细胞生物学、神经元迁移、轴突和树突发育、突触发生、智力残疾、自闭症谱系障碍、癫痫、发育性和癫痫性脑病及神经发育障碍相关的术语相结合。优先考虑建立或扩展基因-疾病关联的人类遗传学研究，以及提供Rho GTP酶及其调控因子或效应器在神经发育功能和致病机制方面的分子、细胞或体内证据的原始实验研究。
3. Rho GTP酶在肌动蛋白动力学中的作用
Rho GTP酶家族分为八个亚家族（Rho样、Rac、Cdc42、Rnd、RhoD、RhoUV、Rho BTB和RhoH），根据其调控方式分为典型和非典型。Rac、Rho样、Cdc42和RhoD亚家族被认为是典型的，因为它们在活性GTP结合形式和非活性GDP结合形式之间循环。而非典型Rho GTP酶主要以GTP结合状态存在，并由不同的机制调控。研究最深入的经典家族成员是Rho样、Rac和Cdc42。
4. Rac亚家族
Ras相关C3肉毒毒素底物（Rac）亚家族包括四种密切相关的异构体——Rac1、Rac2、Rac3和RhoG，控制肌动蛋白细胞骨架动力学、细胞运动和细胞黏附。Rac1广泛分布，而Rac2和Rac3分别主要局限于造血细胞和脑细胞。Rac蛋白协调迁移细胞前缘的板状伪足和膜皱褶的形成，从而促进细胞突起和迁移。活性Rac-GTP与下游效应器如PAK和WAVE蛋白相互作用，调控肌动蛋白聚合和细胞骨架动力学。Rac-GTP依赖的cofilin磷酸化使其失活，导致F-肌动蛋白纤维稳定化。Rac还通过WAVE蛋白招募和激活Arp2/3复合物，启动新肌动蛋白聚合物的形成。此外，活性Rac蛋白招募磷脂酰肌醇-4-磷酸-5-OH激酶，导致磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸的形成，进而催化去除封闭肌动蛋白丝带刺末端的加帽蛋白，从而通过添加肌动蛋白单体促进肌动蛋白伸长。
5. Cdc42亚家族
细胞分裂控制蛋白42同源物（Cdc42）、TC10和Wrch1是Cdc42亚家族的主要成员。Cdc42通过PAK家族和Wiskott-Aldrich综合征蛋白（WASP）家族成员介导肌动蛋白网络动力学。WASP及其普遍表达的同源物N-WASP是多结构域衔接蛋白，将Cdc42连接到Arp2/3复合物，促进肌动蛋白成核以产生丝状伪足和板状伪足等细胞结构。Cdc42和PtdIns(4,5)P2作为变构激活剂使N-WASP作用于Arp2/3活性。Toca-1通过直接激活N-WASP和/或抑制WIP参与此调控途径。此外，Cdc42调节IRSp53对ENA/VASP家族蛋白的活性，促进F-肌动蛋白伸长和丝状伪足起始。
6. Rho样亚家族
RhoA是Rho样亚家族中研究最深入的成员。RhoB定位于内体和溶酶体，在调控内体运输和降解中发挥作用。RhoC与RhoA具有显著同源性，在体外细胞迁移和黏附中发挥重叠作用。Rho样亚家族的关键下游靶点是ROCK激酶，它直接磷酸化多种肌动蛋白细胞骨架调节因子，包括肌球蛋白轻链（MLC）、肌球蛋白轻链磷酸酶（MYPT1）和LIM激酶（LIMK）。磷酸化的LIMK导致ADF/cofilin失活，从而允许肌动蛋白微丝的积累。另一个关键下游效应器是Formin家族蛋白，活性Rho GTP酶解除其自抑制结构域，使formins进行肌动蛋白聚合。多个NDD相关的GEFs和GAPs直接映射到这些经典分子开关上：TRIO包含两个催化性GEF结构域，GEFD1主要通过RAC1起作用，GEFD2通过RHOA起作用；TIAM1优先激活RAC1；ARHGEF6激活RAC1和CDC42；ARHGEF9是CDC42导向的GEF，在抑制性突触处还具有额外的支架作用。在GAPs中，OPHN1可使RHOA、RAC1和CDC42失活，而ARHGAP31加速CDC42和RAC1的GTP水解。
7. Rho GTP酶之间的分子网络与协调
Rho GTP酶存在于复杂的激活级联反应中，具有拮抗性调控机制，导致活细胞中各家族成员之间精确的相互关系。Rac1和RhoA之间存在拮抗作用。Rac1驱动细胞前缘的肌动蛋白聚合，形成局灶复合物和板状伪足，引导细胞膜向前。RhoA主要在细胞后部活跃，通过肌动-肌球蛋白收缩性诱导细胞回缩。在神经元细胞中，Rac/Cdc42和RhoA通常表现出拮抗关系以决定神经元细胞骨架的动态性质。Rac和Cdc42促进神经元生长和突触发生，而RhoA则阻碍这些功能。这种相互抑制反馈主要影响PAKs的活性，将局部Rho-GTPase激活转化为全细胞响应。
8. 典型Rho GTP酶在大脑皮层发育中的生理作用
在皮质发生过程中，精细调控的肌动蛋白丝组织和微管动力学对于神经元迁移、轴突生长和导向至关重要。Rho-GTPases Cdc42、Rac和Rho高度参与这些过程。由于全动物敲除模型的胚胎致死性，体内功能研究主要使用组织特异性条件敲除模型。
8.1 神经元增殖
神经上皮细胞和放射状胶质细胞（RGCs）具有顶-基底极性和间期核迁移。Rho样蛋白在维持黏附连接（AJs）中发挥关键作用，从而调控增殖、细胞命运特化和迁移。Cdc42对于顶端AJ形成和细胞极性至关重要。Rho样亚家族活性对于维持RGCs中的AJ完整性是必要的。Rho GTPase活性决定了RGCs增殖和分化之间的平衡。RhoA缺失增加增殖，而Rac1或Cdc42缺失加速细胞周期退出，诱导过早分化和神经祖细胞池耗竭。
8.2 Rho GTP酶与径向迁移的调控
新生神经元获得多极形状并向室下区（SVZ）和中间区（IZ）迁移，随后变为双极并沿放射状胶质纤维向皮质板（CP）径向迁移。Rac1活性的适当调节对于迁移神经元的多极-双极转变和神经元运动是必需的。Rac1的条件性敲除、组成型活性（CA）Rac1或显性负性（DN）Rac1的宫内电穿孔导致IZ中多极神经元的异位积累。RhoA活性需要下调以促进锥体神经元的径向迁移。Cdc42在VZ和CP中主要定位，提示其在神经元迁移中的差异性作用。
8.3 神经元极性与树突发生
轴突-树突极性的建立是神经元功能性整合的关键事件。Cdc42功能与轴突发生相关，其缺失导致轴突束广泛减少。Rac1正向调控轴突分支，其缺失导致轴突导向缺陷。RhoA可能作为活性依赖性轴突分支的介质。在树突发生中，Rac1和Cdc42激活维持树突向外生长和分枝，而增加的RhoA-GTP水平则阻碍这些过程。
8.4 脊柱与突触发生
兴奋性突触后位点形成小的富含肌动蛋白的突起，称为树突棘。RhoA激活限制树突棘和兴奋性突触的形成，可能在未成熟棘的消除或修剪中发挥作用。相反，Rac1、Rac3和Cdc42促进棘的形成和稳定。Rac1、Rac3和Cdc42也介导抑制性突触的形成，表明这群Rho GTPase有助于确定正常脑功能所需的兴奋/抑制平衡。
9. Rho GTP酶家族其他成员的神经生物学作用
RhoB在CP中高表达，提示其在神经元迁移和成熟中尚未探索的作用。RhoC在神经祖细胞中富集，在成体神经发生中发挥作用。RhoG通过ELMO/Dock180参与Rac1和Cdc42信号通路调控轴突分支。TC10通过促进轴突生长所需的外泌体形成来调节轴突发生。RhoF通过其下游效应器mDia2 formin在丝状伪足伸长中发挥核心作用。在非典型Rho GTPase中，Rnd2和Rnd3通过抑制RhoA信号在皮质神经元迁移中发挥关键作用。Rnd3还调控神经祖细胞增殖和轴突向外生长。Rnd1参与神经元活性依赖性树突发育的信号通路。RhoU和RhoV在早期胚胎阶段的经典和非经典WNT信号中都是必需的。RhoBTB2在大脑中高表达，在离子通道表达和神经元兴奋性调节中发挥作用。
10. RHO GTP酶基因变异在NDDs中的作用
与Rho GTP酶及其选定通路调控因子相关的已确立和新出现的神经发育障碍，连同其分子机制和关键参考文献，已在表1中总结。
