《Molecular Therapy》：Targeting white matter astrocytes with a Gfap-disruptive Cas9 nuclease benefits a murine model of Alexander disease
编辑推荐：
摘要星形胶质细胞是令人感兴趣的药物靶点，因为它们在启动和促进中枢神经系统脱髓鞘过程中起着关键作用。通过高效的靶向编辑，我们可以永久破坏有害基因并恢复正常生理过程。在此，我们优化了一种AAV平台，将CRISPR/Cas9系统递送至白质星形胶质细胞。在新生小鼠脑室内单次注射表达金
摘要
星形胶质细胞是令人感兴趣的药物靶点，因为它们在启动和促进中枢神经系统脱髓鞘过程中起着关键作用。通过高效的靶向编辑，我们可以永久破坏有害基因并恢复正常生理过程。在此，我们优化了一种AAV平台，将CRISPR/Cas9系统递送至白质星形胶质细胞。在新生小鼠脑室内单次注射表达金黄色葡萄球菌Cas9酶的一体化AAV-DJ8载体（在星形胶质细胞特异性启动子控制下），有效下调了胶质纤维酸性蛋白(GFAP)，而GFAP是导致Alexander病(AxD，一种致命性脑白质营养不良)中主要星形胶质细胞功能障碍的蛋白。该治疗在Gfap+/-小鼠中实现了高达32%的编辑率，导致胶质增生和Rosenthal纤维形成减少，而Rosenthal纤维是AxD的病理标志。AAV载体在宿主基因组中的整合量低，与转导和基因编辑效率呈正相关，且未引起肿瘤发生事件。总体而言，本研究证明了基因编辑策略的可行性，并为治疗AxD及其他脱髓鞘疾病奠定了基础。
Anne E.J. Hillen|Irene Capuano|Barbara Gega|Rossana Norata|Margaux Mombled|Ilaria Laface|Giada Zambonini|Andrea Lomagno|Marine Rouillon|Serena G. Giannelli|Fabrizio Benedicenti|Francesco Gazzo|Sergio Arévalo|Giulio Spinozzi|Francesca Sanvito|Mario Amendola|Vania Broccoli|Eugenio Montini|Angela Gritti|Vasco Meneghini
