NLGN4X罕见突变通过蛋白质转运缺陷同时扰乱突触形成与神经元迁移

《Translational Psychiatry》：Pathogenic NLGN4X variants reveal dual roles in synaptic connectivity and cortical development

　　

摘要

突触蛋白黏附分子（Neuroligins）对神经发育至关重要，而稀有且高外显率的突变是神经发育障碍（NDDs）的致病基础。本研究刻画了一个在神经发育障碍家族中发现的罕见错义突变NLGN4X G243R，该突变与严重的蛋白质转运缺陷相关。NLGN4X G243R位于一组稀有NLGN4X突变（氨基酸235-245）的聚集区域内，这些突变均损害蛋白质转运。利用生物化学、成像和电生理学方法，我们发现这些NLGN4X突变表现出严重的转运缺陷，导致细胞表面定位和突触发生受损。结构建模进一步表明，与NDD相关的NLGN4X突变会破坏蛋白质构象的稳定性，这一结论得到了热稳定性评估的支持。值得注意的是，我们揭示了NLGN4X在早期大脑发育过程中调控神经元迁移的先前未被认识的作用，拓展了其功能范围，使其超越了突触发生。综上所述，这些结果表明，与NDD相关的NLGN4X突变同时扰乱突触形成和神经元迁移，为理解其致病机制提供了新的见解，并突显了潜在的治疗方向。