《Cells》：ERBB4 and Neurodegeneration: Association Between Hypothalamic–Pituitary–Adrenal (HPA) Axis: Associated Neurodegenerative Pathogenesis
摘要专业翻译
下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴是中枢神经内分泌系统，通过下丘脑、垂体和肾上腺皮质之间的协调相互作用控制生理应激反应并维持稳态。HPA轴失调与应激相关精神疾病及神经退行性疾病（包括阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）和肌萎缩侧索硬化症（ALS））相关。慢性应激在大脑中营造有害环境，诱导结构改变，加速脑老化和神经元丢失。受体酪氨酸蛋白激酶ERBB4是表皮生长因子受体（EGFR）家族成员，主要由神经调节蛋白（neuregulin）配体激活，在神经元发育、突触可塑性和细胞存活中发挥重要作用。新出现的证据表明，ERBB4信号传导影响神经内分泌调节和应激反应性。虽然仍需进一步研究以提供将ERBB4介导的HPA轴失调与神经退行性细胞死亡联系起来的直接机制证据，本手稿对临床前模型进行了批判性评估，并提出了一种可能的正反馈框架，其中ERBB4作为应激内分泌学与神经炎症交汇处的允许性稳态调节因子。此外，本文还阐述了ERBB4失调及其突变对神经退行性疾病的影响，重点关注氧化应激、突触功能障碍和神经元凋亡的潜在机制。综上所述，ERBB4代表了应激信号传导与神经退行性病理之间的重要分子界面。理解ERBB4在HPA轴中的调控为揭示神经退行性疾病的潜在机制提供了新见解，并可能为应激相关神经系统疾病确定新的治疗靶点。
论文主体内容总结
1. 引言
HPA轴是下丘脑、垂体和肾上腺皮质之间的通讯系统，对调节慢性应激反应及维持稳态、情绪、能量、代谢和免疫功能至关重要。HPA轴被各种应激信号激活后，下丘脑释放促肾上腺皮质激素释放激素（CRH），刺激垂体前叶分泌促肾上腺皮质激素（ACTH）进入血液，ACTH到达肾上腺后与肾上腺皮质结合并释放皮质醇。下丘脑和海马中的糖皮质激素受体（GR）和盐皮质激素受体（MR）检测皮质醇水平，当皮质醇达到生理阈值时，通过负反馈环路抑制CRH产生，终止HPA轴的持续活动。HPA轴失调与抑郁障碍（MDD）、边缘型人格障碍（BPD）和创伤后应激障碍（PTSD）等疾病相关，也与记忆损伤和海马、前额叶皮层等脑结构损伤有关。
ERBB4是神经调节蛋白1-4（NRG1、NRG2、NRG3、NRG4）及其他EGF样生长因子的细胞表面受体，激活后调节细胞增殖、分化、存活、迁移和凋亡等过程。NRG1/ErbB4信号通路显著影响对应激的神经反应，并对应激相关行为（包括抑郁）具有保护作用。ERBB4功能障碍被认为通过降低神经元对应激的韧性而影响额颞叶痴呆-肌萎缩侧索硬化（FTD-ALS）、AD和精神分裂症的发生。NRG1-ERBB4信号通路可能与HPA轴相互作用并直接影响应激反应，ERBB4在肾上腺皮质和下丘脑中均有表达。
2. ERBB4和NRG1的结构、功能与通路
ErbB4是一种I型跨膜蛋白，具有四个不同的功能结构域。胞外结构域（ECD）位于N端，负责配体结合和受体二聚化，包含四个亚结构域（I-IV），其中I和II参与与神经调节蛋白分子、β细胞素（BTC）、表皮调节素（EREG）和肝素结合EGF样生长因子（HBEGF）的配体结合。跨膜（TM）结构域负责配体二聚化，并含有γ-分泌酶切割位点。胞质酪氨酸激酶结构域负责催化活性，包括配体磷酸化和自身磷酸化，该区域含有两个LXXLL基序（残基780-784和864-868），负责ERBB4与类固醇激素受体之间的相互作用。C端PDZ结构域结合基序含有三个富含脯氨酸（PPxY）基序，可与含WW结构域的蛋白质结合。
NRG1是一种膜糖蛋白，具有多种蛋白异构体（至少30种），包含免疫球蛋白样结构域、EGF样结构域、TM结构域和胞质尾区，参与细胞增殖、分化、存活和迁移，以及神经和心脏发育与稳态维持。
ERBB4-NRG1相互作用导致同源二聚化或异源二聚化形成，激活酪氨酸激酶结构域和Tyr1056的自身磷酸化。ERBB4-NRG1相互作用通过PI3K/Akt通路激活神经保护作用，通过抑制caspase-9表达和调节Bcl-2家族蛋白发挥抗凋亡效应。此外，NRG1-ERBB4信号通过抑制JAK2/STAT3-MMP3和NF-kappaB通路减轻炎症损伤。ERBB4还通过MAPK/ERK信号通路影响细胞增殖和发育，通过p38-MAPK通路控制细胞外多巴胺通路。
ERBB4-4ICD在脑内基因表达调控中至关重要。4ICD从蛋白酶敏感型ErbB4异构体（JM-a、JM-d）的释放分两步进行：首先由TACE进行初级切割，释放胞外结构域并留下膜结合胞内结构域（m80）；m80片段随后被γ-分泌酶切割，释放可溶性4ICD进入细胞质。4ICD从细胞质转位至细胞核，通过与核蛋白和染色质相互作用调节神经元基因表达，包括迁移、分化、突触可塑性和少突胶质细胞成熟。4ICD还通过转位至线粒体膜、抑制Bcl-2并与BAK寡聚体相互作用来控制线粒体功能。
3. ERBB4在HPA轴中的作用：脑内的生理功能
ERBB4在HPA轴的五个不同解剖和信号节点中发挥作用：（1）下丘脑CRH神经元；（2）垂体ACTH调节；（3）肾上腺糖皮质激素产生；（4）糖皮质激素受体（GR）信号串扰；（5）海马和前额叶皮层（PFC）的反馈调节。
ERBB4在背缝核（DRN）5-HT神经元中表达，其缺陷导致小鼠焦虑样行为和恐惧消退受损。ERBB4在下丘脑室旁核（PVN）和局部GABA能中间神经元中表达，NRG1/ERBB4信号促进局部GABA释放，作为抑制CRH神经元过度兴奋的关键中枢制动器。下丘脑ERBB4表达受雌激素受体-β（ER-beta）信号调控，ER-beta耗竭降低PVN中ERBB4水平，导致CRH释放不受抑制和慢性HPA轴过度活跃。
ERBB4通过p38-MAPK通路调节多巴胺（DA）水平和多巴胺能神经元功能。在ErbB4缺陷小鼠中，内侧前额叶皮层、海马和伏隔核的稳态DA水平降低，而背侧纹状体的DA水平升高。在系统层面，ERBB4维持下丘脑内的代谢稳态并调节终纹床核（BNST）中的应激反应。ERBB4还保护细胞免受氧化和内质网（ER）应激损伤。
ERBB4在垂体前叶的表达调节促肾上腺皮质激素细胞的反应性，ERBB4信号中断增加应激下循环ACTH水平。ERBB4在肾上腺皮质中直接表达，NRG1或ERBB4功能障碍改变应激后全身性皮质酮/皮质醇激增。ERBB4的LXXLL基序介导与核类固醇激素受体的直接物理和功能相互作用，调节GR下游信号通路。ERBB4在海马和前额叶皮层的PV+中间神经元中表达，诱导E/I平衡和长时程增强（LTP），这对GR介导的负反馈至关重要。
ERBB4还表达于去甲肾上腺素能（NA）神经元中，调节自发神经元放电机制，通过调节N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体活性稳定去甲肾上腺素能回路的兴奋性。
4. ERBB4在神经退行性疾病中的功能障碍及HPA轴的参与
4.1. 神经退行性疾病中的ERBB4突变与功能障碍
4.1.1. ERBB4与阿尔茨海默病（AD）
AD患者多个脑区（包括皮质内侧杏仁核、人类基底前脑和额上回）的ERBB4表达升高。在AD患者和APP/PS1小鼠的海马中，ErbB4和磷酸化ErbB4免疫反应性在CA1-CA2过渡区的神经元中较对照组显示出更高强度。ERBB4水平在AD患者凋亡的海马锥体神经元中升高，与Bax凋亡信号共定位。
在健康成熟中枢神经系统中，ErbB4表达局限于PV+抑制性中间神经元。然而，近期研究表明ERBB4在AD患者/AD小鼠的兴奋性神经元中上调。单核RNA测序分析显示，早期反应性兴奋性神经元（EREN）中ERBB4过表达是AD小鼠最早的改变之一。ERBB4表达增加导致多动、胶质细胞修剪改变和反应性胶质增生等异常。
ERBB4被认为调节淀粉样蛋白代谢，其抑制可防止β-淀粉样蛋白（Aβ）和突触毒性。ERBB4与Aβ之间存在直接相互作用，干扰生理性ERBB4-NRG1信号并诱导有害下游级联反应。Aβ介导的ERBB4激活刺激JNK通路，参与Tau磷酸化，并通过p38/MAPK通路促进神经炎症。异常的ERBB4-NRG1信号使Akt/mTOR轴失调，增加钾通道蛋白表达，mTOR通路过度激活进一步升高总Tau水平并加速其病理性磷酸化。
在PV中间神经元中，ERBB4缺陷加速疾病病理。APP/PS1小鼠嗅球中ERBB4受损增强CDK5信号，刺激β-分泌酶（BACE1）活性并增加Aβ沉积。外源性NRG1给药可改善认知缺陷和癫痫症状。
4.1.2. ERBB4与额颞叶痴呆/肌萎缩侧索硬化19型（ALS19）
ERBB4在运动神经元中高表达，对其功能、可塑性和存活至关重要。NRG1-ERBB4通路高度参与胶质-轴突相互作用、髓鞘形成、神经元迁移和突触发生。在散发性ALS患者中，脊髓前角运动神经元的ERBB4免疫反应性降低，与运动神经元变性严重程度和TDP-43胞质错定位相关。
罕见ERBB4变异估计占全球ALS病例总数不到1%，是家族性ALS（fALS）和ALS-FTD谱系疾病中的罕见遗传原因。致病性ERBB4突变通过功能缺失（LoF）机制发挥作用，严重损害配体诱导的自身磷酸化和下游存活信号（PI3K/Akt和EK/ERK1/2通路）。变异体通常聚集在两个功能区域：胞外胞外域变异体（N端富含半胱氨酸结构域）和胞内酪氨酸激酶结构域（TKD）变异体。
ERBB4变异体（如Arg927Gln和Asn706Asp）表现为经典脊髓或延髓起病的运动神经元变性，而无认知或行为功能障碍；而Ile712Met和Tyr86His等变异体与额颞叶皮质萎缩、执行功能障碍和行为改变相关。ERBB4变异体还与其他遗传风险因素相互作用，如ERBB4（Tyr86His）和颗粒蛋白前体（GRN Pro451Leu）的共同遗传导致行为性和运动性功能障碍。
4.1.3. ERBB4与帕金森病
ERBB4在中脑DA神经元中高表达，调节多巴胺水平、细胞完整性和存活。尸检组织分析显示，ERBB4阳性DA神经元与ERBB4阴性细胞相比具有显著更高的存活率和更好的黑色素化细胞体保存。ERBB4维持DA神经元存活的主要机制之一是抑制铁死亡（铁依赖性程序性细胞死亡）。ERBB4-NRG3通路通过CCNE1-PARP16信号轴协调黑质致密部（SNpc）内的关键神经胶质相互作用，防止D-半乳糖诱导的神经元铁死亡。ERBB4信号还通过ERBB4-神经调节蛋白-1β1（Nrg1β1）相互作用提供对外部环境神经毒素（包括MPTP和6-OHDA）的防御。
4.2. ERBB4与精神疾病
ERBB4基因内的变异体，特别是内含子和剪接位点改变，是精神分裂症的遗传风险因素。剪接位点变异体 favoring 外显子16（JM-a）和外显子26（CYT-1）异构体的表达在精神分裂症患者背外侧前额叶皮层（DLPFC）中升高，选择性影响PV阳性中间神经元。条件性ErbB4敲除小鼠表现出严重的GABA能失调，以及精神分裂症患者中典型的DA能失衡。ErbB4 KO小鼠表现出精神分裂症样症状，包括新奇诱导的多动、焦虑升高以及严重的认知、社交和动机障碍。在成年小鼠中恢复ERBB4-NRG1信号可逆转行为损伤并正常化突触传递。
4.3. ERBB4作为调节神经内分泌平衡、突触稳定性和神经退行性易感性的应激反应性分子界面
ERBB4可能是应激内分泌学、突触可塑性和神经炎症调节交汇处的关键稳态检查点。ERBB4在双向正反馈框架中发挥作用：既存的分泌失调下调ERBB4信号，而ERBB4介导的抑制丧失随后解除对神经炎症和HPA反应的抑制，从而加速疾病轨迹。
下丘脑ERBB4功能与核受体信号密切相关，特别是雌激素受体-β（ER-beta）。ER-beta活性维持下丘脑中ERBB4的基础表达。ER-beta敲除（Esr2-/-）小鼠下丘脑ERBB4表达降低，PVN中ERBB4阳性细胞减少，与ACTH和皮质酮水平升高相关，导致HPA反应延长。NRG1-ERBB4信号作为中枢神经炎症的关键制动器，在稳态条件下通过抑制TLR4-NF-kappaB-NLRP3炎症小体轴来抑制中枢小胶质细胞和外周免疫细胞中的促炎级联反应。
ERBB4功能障碍与HPA轴过度活跃之间的相互作用形成允许性正反馈环路，加速脑老化并调节对神经退行性病理的易感性。AD临床进展与高皮质醇血症密切相关。在ALS小鼠模型中，应激刺激诱导的皮质酮激增与加速的星形胶质增生、小胶质细胞活化和早期肌肉麻痹直接相关。在PD中，ERBB4损伤被认为是多巴胺能神经元对全身应激和HPA失调易感性的潜在调节因子。
5. ERBB4相关生物标志物及ERBB4作为神经退行性疾病潜在治疗靶点
5.1. ERBB4的治疗策略与生物标志物潜力
循环ERBB4片段作为运动神经元疾病的诊断和预后生物标志物显示出良好的临床前景。纯ALS（n=20）和FTD-ALS（n=10）患者脑脊液（CSF）中55 kDa可溶性胞外域片段（ecto-ERBB4）水平较年龄匹配对照组显著降低。定量检测血浆和CSF中的ecto-ERBB4可作为追踪疾病进展的微创策略。
小分子ERBB4受体激动剂4-溴-1-羟基-2-萘甲酸（E4A或C11H7BrO3）在APP/PS1 AD模型中显示出强大的抗炎和神经保护作用，抑制TLR4-NF-kappaB-NLRP3炎症小体级联反应，通过上调DOCK3和SIRT3表达减轻小胶质细胞活化。小分子EF-1同源二聚体诱导剂激活ERBB4以上调下游PI3K/Akt和MAPK/ERK存活通路。
泛ERBB酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）在神经退行性疾病中用于阻断非神经元ERBB受体的继发性异常过度激活。多激酶抑制剂马赛替尼在ALS患者的临床试验中成功减缓功能衰退并延长生存期。调节ERBB4的TACE和γ-分泌酶顺序切割提供了控制ERBB4胞内结构域（ERBB4-ICD）释放的替代方法。
在SOD1-G93A ALS小鼠中，病毒过表达NRG1成功恢复通路平衡并增加神经保护性ecto-ERBB4片段脱落。CRISPR-Cas9将为纠正ERBB4功能障碍提供精确的基因组编辑工具。
5.2. 转化挑战与临床实施的障碍
实现真正选择性靶向ERBB4而不影响结构旁系同源物（特别是ERBB1/EGFR、ERBB2和ERBB3）是小分子药物开发的主要障碍。泛ERBB抑制破坏上皮稳态，导致胃肠道毒性和皮疹。广谱激动剂刺激增加EGFR/ERBB2在肿瘤发生中脱靶交叉激活的风险。NRG1-ERBB4/ERBB2信号对成体心肌细胞应激反应至关重要，非选择性泛ERBB抑制增加心脏毒性和心力衰竭风险。γ-分泌酶切割多种必需底物（包括Notch和APP），全局抑制或刺激诱导严重脱靶效应。
ERBB4信号在神经退行性疾病中的功能结果并非一致有益或有害，而取决于细胞类型、疾病阶段和受体加工动态。在PV+和运动神经元中，激活ERBB4信号通过维持稳态（E/I平衡或突触稳定性）起保护作用。在中脑多巴胺能神经元中，ERBB4刺激在毒性应激下通过铁死亡抑制也可能起保护作用。然而，在海马神经元中，在β-淀粉样蛋白应激下，ERBB4激活是有害的，病理性切割产生4ICD片段并促进线粒体错定位，通过Bax/BAK依赖性凋亡和JNK介导的Tau磷酸化导致神经元丢失。
6. 结论与局限性
ERBB4-NRG1信号和HPA轴是应激、神经炎症和神经元存活的功能性相互关联调节因子。ERBB4在稳态中发挥重要作用，连接神经内分泌应激调节、局部回路稳定性和中枢抗炎张力。在分子水平上，经典NRG1-ERBB4激活诱导神经保护性PI3K/Akt和MAPK级联反应，而其受调节的膜内蛋白水解产生4ICD片段以调节核转录和突触支架。在回路水平上，ERBB4在PV+快速放电中间神经元中的富集对维持皮层和海马兴奋/抑制（E/I）平衡以及维持对下丘脑CRH释放的GABA能抑制不可或缺。
一个核心未解问题是ERBB4功能障碍是作为疾病病因的主要驱动因素，还是作为对慢性应激和神经炎症信号的继发性代偿反应。尽管解剖学定位证明了ERBB4在关键HPA轴调节枢纽中的表达，但将ERBB4功能障碍与神经退行性疾病中原发性HPA轴衰竭直接联系起来的功能证据仍然有限。需要额外的靶向条件性细胞类型敲除研究来确定下丘脑ERBB4破坏是启动HPA崩溃还是作为更广泛的神经炎症变性的继发性下游标志物。
ERBB4在神经退行性疾病中的发现存在显著的可重复性和队列稳健性差异。回路水平现象（包括ERBB4介导的GABA能快速放电中间神经元调节、突触可塑性和多巴胺能存活）在多种敲除啮齿动物品系和独立实验室中显示出高可重复性。然而，人类遗传和生物标志物发现需要进一步复制，大多数FTD-ALS变异体仅在单例或一个家族中报道。
ERBB4是一个相对较新的靶点，可能代表连接应激内分泌学与神经退行性易感性的分子桥梁。然而，鉴于ERBB4信号的多功能和背景依赖性，治疗干预需要按疾病类型、突变状态和神经内分泌特征进行仔细分层。
