《Nutrients》：Longitudinal Nutritional and Cardiorenal Changes Among Patients Prescribed a Ketoanalogue-Supplemented Very-Low-Protein Diet in Advanced Nondialysis Chronic Kidney Disease with Chronic Heart Failure: A Retrospective Cohort Study
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背景/目的：酮酸补充极低蛋白饮食可能减轻晚期慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）的代谢及矿物质负担，但营养变化与依从性仍是关注重点。本研究评估接受该饮食方案的晚期非透析CKD合并慢性心力衰竭患者在营养、肾脏、矿物质-骨、血液学及
背景/目的：酮酸补充极低蛋白饮食可能减轻晚期慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）的代谢及矿物质负担，但营养变化与依从性仍是关注重点。本研究评估接受该饮食方案的晚期非透析CKD合并慢性心力衰竭患者在营养、肾脏、矿物质-骨、血液学及心血管方面的纵向变化。方法：本单中心回顾性队列纳入75例成人患者，随访181–730天，中位随访243天（四分位距[interquartile range, IQR]，212–365天）。处方蛋白质及能量目标分别为0.28–0.40 g蛋白质/kg/天和28–34 kcal/kg/天，酮酸片约按每5 kg体重1片/天给予，并有营养师参与。采用配对分析及精确日期体重敏感性分析。因评估方法未标准化，临床医生记录的依从性仅作描述性汇总。结果：预设主要结局即体重变化百分比，其Hodges–Lehmann估计值为?3.99%（95% CI，?4.68至?3.42；p < 0.001）。平均体重由75.85 ± 7.98 kg降至72.65 ± 7.09 kg，Hodges–Lehmann估计值为?3.10 kg（95%置信区间[confidence interval, CI]，?3.60至?2.65；p < 0.001）。体质指数（body mass index, BMI）亦下降（估计值，?0.95 kg/m2；p < 0.001）。22例患者（29.3%）体重下降≥5%；无患者体重下降≥10%。在62例随访181–366天的患者中，体重下降仍明显。血清白蛋白及总蛋白轻度升高，而25例患者（33.3%）存在病历记录提示的营养恶化征象。绝对eGFR变化温和（Hodges–Lehmann估计值，?1.50 mL/min/1.73 m2；95% CI，?2.50至?0.50；p = 0.007）。磷、钙磷乘积、全段甲状旁腺激素及碱性磷酸酶下降，而钙升高。血压变化甚微，61例患者（81.3%）纽约心脏协会（NYHA）功能分级不变，左心室射血分数（left ventricular ejection fraction, LVEF）轻度下降。最终评估前未记录维持性透析启动或死亡。结论：尽管队列层面血清蛋白轻度升高，体重及BMI仍下降。有必要进行多维度营养监测，并结合液体状态解读体重变化。缺乏对照组、随访时间不一及依从性评估未标准化，均限制了因果解释。
论文解读
一、研究背景与问题
晚期慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）常伴随代谢、营养及心血管并发症，且这些并发症相互重叠。心力衰竭（heart failure, HF）影响约10%–30%的CKD患者，而CKD存在于30%–60%的HF患者中，二者共存与更频繁的住院、更快的肾功能下降及更高的死亡率相关。高血压、糖尿病、炎症、氧化应激、内皮功能障碍及容量超负荷共同参与这种心肾相互作用。营养脆弱性同样常见，尿毒症症状、代谢性酸中毒、胃肠道不适、炎症、食欲差及饮食限制可能减少摄入并促进分解代谢。蛋白质-能量消耗（protein-energy wasting, PEW）在CKD 3–5期患者中的报告率为11%–54%。在HF患者中识别PEW尤为困难，因为水肿及水合状态变化可能掩盖组织丢失，而血清白蛋白受炎症及液体状态影响，不能直接反映肌肉或脂肪量的变化。
蛋白质限制用于减少晚期CKD的含氮废物产生、膳食磷暴露及代谢负担。常规低蛋白饮食通常提供0.55–0.80 g/kg/天，而极低蛋白饮食提供约0.28–0.43 g/kg/天，需补充酮酸类似物或必需氨基酸。酮酸类似物提供必需氨基酸合成的前体而不增加等量氮负荷。补充型蛋白质限制与肾功能下降减缓、磷及尿素浓度降低以及多项营养指标维持相关。这些潜在获益依赖于充足的能量摄入及临床监督，因为热量摄入不足可能增加蛋白质分解代谢及营养恶化风险。
然而，该方案的执行要求高，需要持续改变食物选择、膳食制备、蛋白质摄入、能量供给及每日服药。饮食摄入还可能受食欲限制、胃肠道症状、功能损害、治疗负担、食物成本、社交进餐及家庭支持影响。常规临床实践中依从性的测量难以标准化。来自常规临床实践的证据仍然有限，尤其是在晚期CKD合并HF患者中，其体重变化可能同时反映营养及容量状态变化。因此，本研究旨在描述接受酮酸补充极低蛋白饮食的晚期非透析CKD合并慢性HF成人在人体测量、生化、肾脏、CKD-矿物质和骨异常、血液学及心血管方面的纵向变化。
二、研究设计与方法
这是一项单中心回顾性观察性队列研究，在罗马尼亚布加勒斯特急诊大学医院肾脏病科开展，纳入2021年4月至2026年6月期间接受评估和随访的成人CKD患者。最终链接队列包含75例患者，均同时存在于肾脏/营养治疗数据库与心血管数据库中，并被处方了酮酸补充极低蛋白饮食方案，因此合并慢性HF是该链接数据集的队列定义特征。纳入标准还包括年龄≥18岁、已确诊非透析CKD、至少6个月随访，以及具备基线和最终体重、BMI、血清白蛋白、总蛋白及eGFR测量值。在形成最终链接队列前，156例被处方该方案的患者中有81例因记录无法纳入纵向分析而被排除。
所有患者接受个体化CKD特异性极低蛋白饮食，处方蛋白质目标为0.28–0.40 g/kg实际体重/天，能量目标为28–34 kcal/kg/天。酮酸类似物按约每5 kg实际体重1片/天处方，记录处方范围为11–19片/天。饮食咨询由肾脏病团队联合营养师提供。依从性以临床医生记录的数值百分比表示，反映整体饮食及酮酸方案，因评估方法未标准化，仅作描述性补充汇总。
数据来源于常规收集的医疗记录，包括人口学及临床信息、实验室测量、营养评估、超声心动图检查、心血管诊断及药物治疗。基线定义为开始或确认补充饮食方案时的首次合格评估，最终随访为2026年6月前记录的最后一次合格评估。主要结局为基线至最终随访的体重变化百分比。关键次要结局包括BMI、血清白蛋白及总蛋白变化、体重下降≥5%以及绝对eGFR变化。统计分析采用配对样本t检验或Wilcoxon符号秩检验，变化以效应估计值及95%置信区间报告。
三、研究结果
3.1 队列选择与数据完整性
最终分析队列包含75例患者，所有患者均具备主要纵向分析所需的配对营养及肾脏测量。随访范围为181–730天，中位243天（212–365天），约8（7–12）个月。62例患者（82.7%）随访间隔为181–366天。最终随访评估前未记录维持性透析启动或死亡。
3.2 基线临床及营养特征
队列中位年龄68（60–74）岁，45例（60.0%）为男性，28例（37.3%）患糖尿病。多数患者基线为CKD G4期（64.0%），平均eGFR为22.2 ± 8.1 mL/min/1.73 m2。平均体重75.85 ± 7.98 kg，平均BMI为26.9 ± 3.8 kg/m2。所有患者均有慢性HF，HFmrEF最常见（49.3%），其次为HFpEF（37.3%）和HFrEF（13.3%）。多数患者为NYHA II级（73.3%），平均LVEF为48.0 ± 6.5%。
3.3 饮食处方、酮酸暴露及依从性
中位处方蛋白质和能量摄入分别为0.30 [0.30–0.35] g/kg/天和31 [19–23] kcal/kg/天。中位酮酸剂量为15 [13.5–16]片/天，中位治疗持续时间为8（7–12）个月。中位临床医生记录依从性估计值为88%（73.5–92.5），高、中、低依从性分别见于31例（41.3%）、30例（40.0%）和14例（18.7%）患者。25例患者（33.3%）记录了加强营养师干预。
3.4 人体测量、生化及病历记录的营养变化
体重在随访期间下降。完整队列中，平均体重由75.85 ± 7.98 kg降至72.65 ± 7.09 kg，中位个体变化为?3.00（?4.55至?1.50）kg，Hodges–Lehmann估计值为?3.10 kg（95% CI，?3.60至?2.65；p < 0.001）。预设主要结局即体重变化百分比的Hodges–Lehmann估计值为?3.99%（95% CI，?4.68至?3.42；p < 0.001）。队列层面血清白蛋白和总蛋白轻度升高，白蛋白平均配对增加0.075 g/dL（95% CI，0.048–0.102；p < 0.001），总蛋白变化的Hodges–Lehmann估计值为0.05 g/dL（95% CI，0.05–0.10；p < 0.001）。22例患者（29.3%）体重下降≥5%，无患者体重下降≥10%。25例患者（33.3%）存在提示PEW的病历记录征象。19例患者（25.3%）存在肌肉相关发现。
3.5 时间校正体重分析
较长随访与更大的累积体重下降百分比相关（Spearman ρ = ?0.592，p < 0.001）。完整队列中位年化体重变化百分比为?4.99%/年（?7.13至?3.09），Hodges–Lehmann估计值为?5.08%/年（95% CI，?5.71至?4.47；p < 0.001）。
3.6 按随访时长分层的体重发现
62例随访181–366天患者中，平均体重由75.57 ± 8.06 kg降至72.95 ± 7.20 kg，中位配对变化为?2.85（?3.50至?1.30）kg，Hodges–Lehmann估计值为?2.55 kg（95% CI，?3.00至?2.15；p < 0.001）。13例随访>366天患者中，平均体重由77.19 ± 7.75 kg降至71.22 ± 6.62 kg，其中12例（92.3%）体重下降≥5%。
3.7 肾脏、矿物质-骨、血液学及心血管变化
中位eGFR由22.0 [16.0–26.5]降至21.0 [14.5–25.0] mL/min/1.73 m2，Hodges–Lehmann估计值为?1.50 mL/min/1.73 m2（95% CI，?2.50至?0.50；p = 0.007）。中位年化eGFR变化为?1.71 [?6.00至1.66] mL/min/1.73 m2/年。58例患者（77.3%）CKD G分期不变。钙由8.44 ± 0.77升至8.85 ± 0.60 mg/dL，而磷、钙磷乘积、iPTH及碱性磷酸酶显著下降（均p < 0.001）。血红蛋白保持稳定。中位LVEF由48%降至47%，估计配对变化为?0.50个百分点（95% CI，?1.00至?0.50；p < 0.001）。收缩压和舒张压不变。61例患者（81.3%）NYHA分级稳定。
3.8 按临床医生记录依从性分层的描述性发现
依从性分层结果仅作描述性呈现，未进行正式组间推断。
四、讨论与结论
本研究发现体重及BMI在随访期间下降，而血清白蛋白和总蛋白轻度升高，提示不能仅凭血清蛋白评估营养变化。白蛋白受炎症、肝合成、蛋白丢失、疾病及细胞外容量影响，可能掩盖肌肉或脂肪量丢失。既往研究通常报告酮酸补充蛋白限制期间营养状态维持，但那些试验纳入的是经筛选且有动机、依从性经核实、能量摄入充足且受密切监督的患者，这些条件在常规临床实践中未必能复现。HF的存在使体重变化解读复杂化，部分下降可能反映液体状态变化而非组织量丢失。依从性评估未标准化，且各依从性类别间基线特征及随访时长存在差异，因此不能将数值差异解释为依从性对营养结局的独立影响。eGFR在基线与最终随访间下降，但仅基于两个时间点，不能确立个体肾脏轨迹。磷、钙磷乘积、iPTH及碱性磷酸酶下降而钙升高，但这些变化发生在综合临床照护背景下，不能单独归因于饮食方案。研究局限性包括回顾性单中心设计、样本量适中、无对照组、膳食摄入未客观验证、依从性评估不统一、随访时长不一、缺乏标准化连续体成分及容量状态评估。
结论：在这项晚期非透析CKD合并慢性HF患者接受酮酸补充极低蛋白饮食的回顾性队列中，体重及BMI在随访期间下降，而血清白蛋白和总蛋白轻度升高。预设主要结局显示体重下降?3.99%（Hodges–Lehmann估计值；95% CI，?4.68至?3.42），29.3%患者体重下降≥5%。eGFR在基线与最终评估间轻度下降，多项CKD–MBD生化变量亦发生变化。这些观察支持个体化营养监测，但缺乏对照组及客观核实的饮食暴露，不应将其解释为所处方饮食方案的效应。
