脂肪因子作为一氧化氮合酶（NOS）亚型跨器官调节因子：对胃肠动力的新兴意义

《International Journal of Molecular Sciences》：Adipokines as Regulators of Nitric Oxide Synthase Isoforms Across Organs: Emerging Implications for Gastrointestinal Motility

　　

脂肪组织分泌被称为脂肪因子（adipokines）的生物活性介质。除其在能量稳态、食欲调节、胰岛素敏感性和炎症中的公认作用外，脂肪因子已成为器官间通讯的重要调节因子，影响心血管、神经、免疫和呼吸功能。越来越多的证据表明，这些作用中有许多涉及一氧化氮（NO）信号传导。NO由三种主要的一氧化氮合酶（NOS）亚型产生：神经元型（nNOS）、内皮型（eNOS）和诱导型（iNOS）。实验证据表明，瘦素（leptin）、脂联素（adiponectin）和抵抗素（resistin）可以以组织和背景依赖的方式调节NOS表达或活性以及NO生物利用度。在胃肠道中，这些脂肪因子可在离体（ex vivo）啮齿动物制备物中影响氮能信号传导和运动。在本综述中，研究人员比较了瘦素、脂联素和抵抗素与NOS在多个器官中的相互作用，评估了直接发现及其在肠内氮能神经传递和胃肠运动调节中的可能参与。研究人员强调了一种新兴的三方调节模式，其中瘦素似乎发挥背景依赖性作用，脂联素主要维持组成型氮能信号传导，而抵抗素显示出可能取决于暴露持续时间的急性与慢性效应。尽管直接的肠道证据仍然有限，并且需要人体研究，但更好地理解脂肪因子依赖性NOS调节可能为胃肠动力障碍提供潜在的治疗方法。

1. 引言（Introduction）
脂肪组织已从被动的能量储存器官转变为能够分泌多种脂肪因子（adipokines）的内分泌器官。这些分子不仅参与食欲调节、胰岛素敏感性和炎症，还作为器官间通讯的多效调节因子，影响血管张力、免疫激活、氧化还原信号和神经元功能。脂肪因子可作用于一氧化氮（NO）信号通路。NO由一氧化氮合酶（NOS）的三种亚型产生：神经元型（nNOS）、内皮型（eNOS）和诱导型（iNOS）。组成型亚型（nNOS、eNOS）为Ca²⁺依赖性，产生生理水平NO；iNOS则主要由炎症刺激诱导，产生高水平和持续的NO。NOS活性受转录调控、翻译后修饰、底物可用性及氧化应激等因素影响。此外，酶偶联状态、位点特异性磷酸化（如eNOS的Ser¹¹⁷⁷和Thr⁴⁹⁵）以及亚细胞定位也构成重要调节层次。在胃肠道中，nNOS是抑制性神经元NO的主要来源，eNOS参与黏膜血流和血管稳态，iNOS在炎症时被诱导并可损害神经效应器功能。NOS失调与功能性消化不良、胃轻瘫、肠易激综合征、术后肠梗阻及肥胖相关肠道炎症等疾病有关。本综述聚焦瘦素、脂联素和抵抗素这三种证据较为充分的脂肪因子，比较它们对NOS信号的作用，并特别关注它们在肠内氮能神经传递和胃肠运动调节中的潜在意义。

2. 文献检索策略（Literature Search Strategy）
检索于2026年9月更新，覆盖PubMed、Scopus和Web of Science。检索词组合包括“adipokine”“leptin”“adiponectin”“resistin”“nitric oxide”“nitric oxide synthase”“NOS”以及器官或胃肠道相关术语。纳入标准为英文原创研究、实验研究（体外、离体、体内）和相关综述，特别关注2016至2026年间的文献，同时保留具有基础性意义的早期研究。由于本文为叙述性综述，未进行系统评价或全面证据合成。

3. 脂肪因子–NOS相互作用（Adipokine–NOS Interactions）
3.1 瘦素作为NOS亚型的调节因子（Leptin as Modulator of NOS Isoforms）
瘦素是由白色脂肪组织分泌的16 kDa肽类激素，主要调节能量平衡。其长型受体LEP-Rb通过PI3K/Akt、JAK/STAT、MAPK和NF-κB等通路发挥作用。在中枢神经系统中，瘦素可调节下丘脑nNOS活性和NO产生，参与食欲和能量代谢整合。在心血管系统中，生理水平瘦素经PI3K/Akt/eNOS通路促进eNOS磷酸化和NO生成，维持内皮功能；但慢性高瘦素血症和瘦素抵抗与内皮功能障碍、氧化应激及NOS解偶联相关。在免疫细胞和肝脏中，瘦素可诱导iNOS表达和炎症性NO产生，参与非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）等病理过程。在生殖系统中，瘦素调节NO进而影响下丘脑-垂体-性腺轴；在呼吸系统中可激活iNOS并促进肺泡巨噬细胞M1极化。总体而言，瘦素以背景依赖方式调节NOS：生理条件下促进组成型NO信号，代谢紊乱时倾向诱导炎症型NOS激活。

瘦素作为胃肠道NOS信号调节因子（Leptin as a Modulator of NOS Signaling in the Gastrointestinal Tract）
瘦素受体在胃黏膜、迷走传入纤维、肠神经元和平滑肌层均有表达，胃也被认为是一种脂肪外瘦素来源。实验表明，瘦素可延迟胃排空、降低自发性收缩并调节肠道转运。在大鼠离体近端结肠中，瘦素影响胆碱能和氮能两种途径的肠神经传递。小鼠饮食诱导肥胖模型中观察到胃氮能神经元保留及瘦素/GDNF信号增强。然而，目前尚无直接证据证明瘦素调控肠道内nNOS/eNOS或上调iNOS。在肥胖和高瘦素血症状态下，瘦素反应性受损可能削弱组成型nNOS/eNOS信号，同时通过NF-κB促进iNOS表达，但这种病理转移目前仍属假设。

3.2 脂联素作为NOS亚型的调节因子（Adiponectin as Modulator of NOS Isoforms）
脂联素是脂肪组织分泌的丰富脂肪因子，以低、中、高分子量多聚体形式存在，其血浆水平与肥胖程度负相关。生物学作用主要通过AdipoR1和AdipoR2受体介导，激活AMPK和PPARα通路，促进胰岛素敏感性、脂肪酸氧化和抗氧化。在神经系统中，脂联素抑制氧化应激和神经炎症，同时通过维持eNOS/nNOS活性及抑制iNOS表达来支持生理性氮能信号。心血管系统中，脂联素经AMPK促进eNOS磷酸化，增加NO生物利用度，减少活性氧并防止eNOS解偶联，从而发挥抗动脉粥样硬化和保护内皮功能的作用。在心脏缺血-再灌注损伤模型中，脂联素通过AMPK和eNOS信号提供保护。在代谢组织和免疫细胞中，脂联素抑制NF-κB激活和炎症因子产生，并减轻iNOS的病理诱导。在肺组织中，脂联素同样维持NO生物利用度并抑制iNOS表达。

脂联素作为胃肠道NOS信号调节因子（Adiponectin as a Modulator of NOS Signaling in the Gastrointestinal Tract）
脂联素受体在啮齿动物和人类胃肠道广泛表达。在小鼠离体胃底实验中，脂联素可减少神经诱发的收缩反应并增强抑制性反应，该效应可被NOS抑制剂消除，且脂联素能上调nNOS表达并增加肌间丛nNOS阳性神经元比例。此外，脂联素可能通过AdipoR1和AMPK依赖性机制直接作用于平滑肌，促进松弛。近期研究还提示，肠胶质细胞可能参与脂联素介导的回肠运动抑制。这些证据表明脂联素能够促进肠内抑制性氮能神经传递，并可能通过肠-脑轴参与食物摄入调节。与其他脂肪因子相比，脂联素在维持组成型氮能信号方面的胃肠道证据最为完整。

3.3 抵抗素作为NOS亚型的调节因子（Resistin as Modulator of NOS Isoforms）
抵抗素是一种富含半胱氨酸的分泌蛋白。在啮齿动物中主要由脂肪细胞产生，而在人类中主要由单核细胞/巨噬细胞产生。抵抗素水平升高与肥胖、胰岛素抵抗、动脉粥样硬化和心血管疾病相关。其信号机制涉及Toll样受体4（TLR4）和腺苷酸环化酶相关蛋白1（CAP1），激活NF-κB、JNK、p38 MAPK和cAMP通路，促进炎症基因转录和氧化应激。在中枢神经系统中，抵抗素暴露可增加血脑屏障通透性、激活小胶质细胞并产生神经炎症，但针对特定NOS亚型的直接证据仍然有限。心血管方面，抵抗素可降低eNOS表达和活性，损害Akt依赖性eNOS磷酸化，增加活性氧并减少NO，导致内皮功能障碍。在免疫细胞中，抵抗素通过NF-κB促进炎症因子产生。在呼吸系统疾病中虽有作用报道，但尚无直接的抵抗素-NOS相互作用证据。整体来看，抵抗素倾向于抑制组成型eNOS信号并有利于炎症性NOS激活。

抵抗素作为胃肠道NOS信号调节因子（Resistin as a Modulator of NOS Signaling in the Gastrointestinal Tract）
抵抗素在啮齿动物胃肠道有表达。少量研究表明，急性暴露于抵抗素可减弱小鼠胃底制备中的兴奋性收缩并增强神经介导的抑制性反应，该效应在NOS抑制后消失。抵抗素还能上调nNOS表达并增加肌间丛nNOS阳性神经元比例，提示其急性期可能促进抑制性氮能传递。有趣的是，将脂联素与抵抗素联合处理未产生叠加效应，提示两者可能共享nNOS上调这一共同靶点。然而，这种促氮能作用与抵抗素在其他组织中的促炎特征形成对比。慢性抵抗素升高可通过NF-κB、细胞因子释放和氧化应激诱导iNOS并损害组成型NO信号，但这一机制在胃肠道中尚未被直接证明。因此，抵抗素对胃肠动力的最终效应可能取决于暴露持续时间、炎症状态和局部氧化环境。

4. 胃肠道脂肪因子–NOS相互作用的比较概述（Comparative Overview of Adipokine–NOS Interactions in the Gastrointestinal Tract）
瘦素、脂联素和抵抗素对胃肠NOS信号的影响存在明显差异。瘦素主要表现为背景依赖性调节，其对胃肠道运动的实验证据较为充分，但直接调节肠内NOS亚型的证据仍不明确。脂联素拥有最直接的胃肠道证据，能够增强抑制性神经传递、促进nNOS表达并维持NO生物利用度。抵抗素则呈现复杂特征：急性暴露可能促进抑制性氮能反应，而慢性升高可能通过炎症和氧化应激产生不利影响。这些脂肪因子可能通过影响肠神经元、平滑肌、肠胶质细胞、血管内皮及免疫细胞等构成的多细胞网络来调节胃肠功能。间质卡哈尔细胞（ICC）及其中的ANO1和TRPM7通道对胃肠起搏活动至关重要，但目前尚无直接证据表明上述脂肪因子能调节这些通道。因此，脂肪因子-ICC机制仍未证实。总之，氮能信号可能作为整合内分泌、炎症和神经信号的关键界面，而脂肪因子失衡可能改变NO从生理性神经递质向炎性介质的转变，但这一框架仍需直接验证。

5. 转化前景与局限性（Translational Perspectives and Limitations）
目前关于脂肪因子与胃肠NOS/NO信号的证据几乎全部来自离体啮齿动物研究，人类肠道证据基本空白。这些研究提供了药理学或分子关联证据，但尚不能证明循环脂肪因子改变是人类胃肠动力障碍的原始原因。特别是，直接证据尚未证明瘦素调节肠道NOS，抵抗素慢性效应仍属推论。建立因果关系需要整合动物模型中的选择性干预、不同胃肠区室内NOS亚型和NO信号的评估，以及人体研究中循环或组织脂肪因子水平与客观运动指标的关联研究。生活方式干预、减重和代谢治疗可改变脂肪因子谱，但尚无直接证据表明它们通过恢复肠内脂肪因子-NOS信号来改善胃肠运动。循环脂肪因子可能作为候选生物标志物，但需进一步验证。

6. 结论（Conclusions）
现有证据支持脂肪因子是多种组织中NOS/NO信号的重要调节因子，但在胃肠道中，直接证据最强的仍是脂联素及抵抗素在小鼠胃底的急性调节作用。肥胖和代谢紊乱相关的脂肪因子失衡可能影响组成型和诱导型NOS通路，但该模型尚不能视为胃肠动力障碍的确定因果机制。脂肪因子-NOS-运动轴目前应被视为一个新兴且有生物学合理性的框架，其价值在于连接代谢、炎症、氧化还原、神经和胃肠观察，并确定需要在特定胃肠区室和人类疾病中直接验证的问题。未来应优先开展人类组织表征、脂肪因子与NOS通路联合运动客观指标的评估、纵向研究及严格设计的临床试验。