《International Journal of Molecular Sciences》：Neurovascular Unit Dysfunction and Neural Barrier Pathology in Dysautonomia: Molecular Links to Cardiovascular Autonomic Failure
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心血管自主神经衰竭源于中枢核团、周围神经和自主神经节的病变。本综述旨在探讨神经血管单元（neurovascular unit, NVU）和神经屏障的功能障碍是否参与该衰竭过程。最明确的证据来自高血压和心力衰竭的啮齿动物模型。在室旁核（paraventricul
心血管自主神经衰竭源于中枢核团、周围神经和自主神经节的病变。本综述旨在探讨神经血管单元（neurovascular unit, NVU）和神经屏障的功能障碍是否参与该衰竭过程。最明确的证据来自高血压和心力衰竭的啮齿动物模型。在室旁核（paraventricular nucleus, PVN）、孤束核（nucleus tractus solitarius, NTS）和延髓头端腹外侧区（rostral ventrolateral medulla, RVLM）中，通透性增加与交感激活和压力反射控制受损同时发生。血管紧张素II（Angiotensin II）和炎症似乎影响内皮转运和连接完整性。运动及针对这些通路的干预措施可改善屏障功能及自主神经调控。外周证据较为间接。糖尿病和炎性神经炎可改变血神经屏障（blood–nerve barrier, BNB），但大多数实验针对躯体或感觉神经，未能确立其在心血管自主神经病变中的因果关系。自主神经节在正常血管通透性方面也存在差异，因此不能将其视为血神经屏障的均匀延伸。人体研究显示心力衰竭和突触核蛋白病中存在屏障测量值的改变，但很少将区域通透性与经验证的自主神经测试相结合。在特定解剖和临床背景下，神经屏障功能障碍可能促成自主神经功能异常。但在未经直接研究的通路之外，其重要性仍不明确。未来研究应将区域屏障变化与随时间变化的自主神经功能相关联。
论文主体内容总结
1. 引言
自主神经功能障碍可发生于神经系统不同层面，其心血管表现取决于受累通路，包括心脏调节受损、直立性低血压或过度交感活性。血脑屏障（BBB）作为神经血管单元（NVU）的血管界面，其限制性主要依赖特化的脑内皮细胞及其与周细胞、星形胶质细胞和周围神经组织的相互作用。血神经屏障（BNB）则是一种独立的外周结构，由内膜微血管的内皮细胞构成，而神经束膜则在神经外膜与内膜之间提供额外的扩散屏障。本综述聚焦于将神经屏障测量值与心血管自主神经终点最直接关联的分子与细胞证据，高血压和心力衰竭提供了最清晰的中枢证据，糖尿病提供了最具相关性的外周框架。
2. 研究方法
本研究采用结构化叙述性综述方法，检索1995年1月至2026年8月间发表的英文文献。纳入标准为在相关疾病或实验模型中提供屏障功能结构或功能性改变的原始同行评审文章，优先考虑在同一实验中评估神经屏障和心血管自主神经功能的文献。证据分类为直接（同一研究中获得定义自主神经结构的屏障测量值和心血管自主神经结局）、间接（从其他解剖部位或模型推断自主神经相关性）和有限（缺乏屏障或自主神经领域之一）。未进行正式偏倚风险评估或定量合成。
3. 心血管自主神经通路中的神经屏障组织
中枢自主神经网络依赖下丘脑和延髓节点，包括整合神经内分泌信号与交感和副交感输出的室旁核（PVN）、接收压力感受器和内脏传入输入的孤束核（NTS），以及对交感节前神经元提供主要兴奋性驱动的延髓头端腹外侧区（RVLM）。这些核团通常含有连续无孔毛细血管，其细胞外环境通过内皮连接、受控转胞吞作用及血管、胶质和免疫细胞间的通讯与循环系统隔离。外周神经中，内膜毛细血管与神经外膜血管在连接和转运系统上存在差异，神经束膜提供额外的代谢和扩散控制。自主神经节需要单独考量，经典示踪研究表明其血管通透性在不同交感神经节甚至同一神经节的不同血管区域之间存在显著差异，因此不能假定致病抗体只有在传统BNB破坏后才能到达自主神经节。
4. 高血压和心力衰竭中的中枢屏障功能障碍
在自发性高血压大鼠中，PVN、NTS和RVLM的示踪剂渗漏大于正常血压对照组，循环血管紧张素II出现在血管外靠近神经元和小胶质细胞的区域。氯沙坦可阻止这些变化，而肼屈嗪虽降低动脉压却不能同等保护BBB，提示血管紧张素II 1型受体信号传导而非单纯压力升高导致屏障损伤。血管周围巨噬细胞和内皮细胞参与此过程，内皮AT1受体启动BBB破坏，而PVM中的AT1R-NOX2信号对于其完全表达是必需的。纵向观察表明，局部血管紧张素II信号在明显示踪剂渗漏之前升高，通透性增加和小胶质细胞活化随后出现，提示屏障功能障碍更可能是维持循环和外周血管信号进入中枢自主回路的放大器。内皮转胞吞作用在PVN中尤为重要，高血压大鼠毛细血管显示caveolin-1增加和符合囊泡运输增加的示踪剂渗漏，而claudin-5并未平行下降。四周有氧训练可减少示踪剂外渗和caveolin-1表达，同时改善自主神经指标。心力衰竭模型中，冠状动脉结扎增加PVN、NTS和RVLM的BBB通透性，伴随更强的交感驱动和副交感及反射控制的丧失，内皮细胞含更多囊泡且连接接触缩短，caveolin-1上升而claudin-5下降。运动可逆转这些屏障异常并改善自主神经功能。IL-17A提供了全身性炎症与心力衰竭中PVN联系的另一条途径，心肌梗死后10kDa示踪剂渗入PVN，渗漏量与血浆IL-17A相关，局部敲低IL-17受体A可降低通透性。
5. 糖尿病和免疫性自主神经病变中的外周神经屏障
糖尿病是外周屏障病理可能导致心血管自主神经病变（CAN）的主要临床背景。人类活检显示内膜毛细血管基底膜增厚、周细胞丢失和内皮增生，实验性通透性改变支持BNB的参与，但未确立其为CAN的主导原因。一项纵向大鼠研究中，链脲佐菌素诱导的糖尿病多发性神经病八周后BNB和背根神经节屏障对小分子变得可渗透，但机械性痛觉过敏早在两周即出现，因此屏障渗漏发生在表型出现之后，可能维持而非启动损伤。该研究未测量迷走或交感纤维、心率变异性或压力反射。人体研究中，2型糖尿病患者IL-6升高与总心率变异性功率降低相关，但von Willebrand因子和可溶性E-选择素与心率变异性的关联较弱。目前尚无在人类或专门动物实验中证明从自主神经中测量的BNB病变到量化心血管自主神经缺陷的直接链条。炎性神经病如吉兰-巴雷综合征可导致严重自主神经功能障碍，实验性自身免疫性神经炎中伊文思蓝-白蛋白穿过坐骨神经内膜血管，但同样涉及感觉神经而非自主神经。自身免疫性自主神经节病中，患者IgG可降低烟碱型乙酰胆碱受体电流，但由于自主神经节血管通透性的正常异质性，抗体进入可能不需要获得性屏障失败。
6. 可将屏障衰竭与自主神经功能障碍联系起来的机制
第一个机制是内皮转运改变。转胞吞作用允许大分子在不明显分离紧密连接的情况下穿越内皮细胞，MFSD2A通常抑制脑内皮的陷窝形成，其丢失会增加陷窝运输。周细胞也限制囊泡运输并保持内皮极性。高血压和心力衰竭研究显示自主神经核中caveolin-1和内皮的囊泡增加，有时在claudin-5早期下降之前出现，选择性转胞吞变化可先于广泛的细胞旁路失效。第二个机制是连接重塑。细胞旁通透性强烈依赖于claudin-5及其他连接复合物。在心血管模型中模式各异：某些高血压阶段claudin-5得以保留，而涉及IL-17A的心力衰竭模型中紧密连接相关蛋白下降，冠状动脉结扎后跨细胞和细胞旁通路均发生变化。第三个机制是血管和免疫反馈环路。血管紧张素II刺激NVU界面的NOX2，增加氧化应激并削弱内皮对运输的控制，循环肽类和细胞因子更大的实质进入可能延长小胶质细胞和神经元激活。血浆蛋白如纤维蛋白原进入大脑后可结合小胶质细胞上的CD11b/CD18整合素，激活NOX2并促进树突棘消除。细胞外环境的改变，如白蛋白和离子进入改变渗透平衡和缓冲，细胞因子改变神经元膜电导和胶质细胞对谷氨酸和钾的摄取，即使在无明显结构突触丢失的情况下也能影响自主神经元。
7. 人体证据、生物标志物和治疗意义
人体证据最强地支持屏障异常的存在，而非其自主神经后果。心力衰竭的水交换成像研究显示患者BBB生理改变，但未将区域发现与正式自主神经反射测试配对。帕金森病的动态对比增强MRI显示Ktrans升高，但未证明通透性解释自主神经表型。多系统萎缩的尸检组织显示内皮claudin-5降低以及纤维蛋白原和免疫球蛋白G渗漏。脑脊液与血清白蛋白商数（Qalb）常被过于宽泛地描述，它不识别渗漏的解剖部位，也不是BBB通透性的区域测量。影像学测量如Ktrans和水交换也需要精确解释，区域成像PVN、NTS和RVLM在技术上困难。循环claudin-5、occludin、ZO-1等是潜在的内皮损伤标志物，但目前均非自主神经功能障碍中神经屏障功能障碍的验证标志物。治疗数据确定了通路而非临床适应症，运动训练和氯沙坦在高血压和心力衰竭模型中改善屏障测量和自主神经控制，TLR4抑制和RORγt-IL-17A轴调节也减少渗漏和交感激活，但其临床获益不能归因于神经屏障修复而无直接人体证据。
8. 证据差距与未来展望
中枢领域需要在自发性高血压大鼠和冠状动脉结扎模型之外进行复制，实验应包括两种性别、多个年龄、临床相关合并症以及区分降压与血管界面直接作用的干预措施。外周领域需要对实际自主神经结构进行解剖采样，坐骨神经或腓肠神经及背根神经节的结果不能假设代表自主结构，需在糖尿病模型中在迷走和交感通路中进行屏障测量并与心血管反射测试和遥测对齐。自主神经节需要跨物种和解剖水平的血管图谱，将内皮窗孔、连接蛋白、转运体表达、示踪剂通透性、巨噬细胞覆盖和邻近主神经元在同一组织中映射。人体研究应将区域屏障方法与预先指定的自主神经表型相结合，在心力衰竭和高血压中包括通透性或水交换成像与肌肉交感神经活动、压力反射敏感性和标准化心率变异性。生物标志物开发应通过与解剖学的验证进行，因果语言应遵循实验设计。
9. 结论
神经屏障的变化可能促成心血管自主神经功能障碍，但证据强度在神经系统不同部位存在差异。最明确的发现来自高血压和心力衰竭的实验研究，中枢自主核团观察到BBB通透性变化，若干干预措施同时改善屏障功能和自主神经测量。中枢自主核团之外的证据远不完整，糖尿病和炎性神经炎的BNB变化主要在感觉或躯体神经中观察到，自主神经节的血管特征仍不清楚。当前证据不支持BBB或BNB功能障碍作为自主神经功能障碍的共同起始原因，最有力地支持其在实验性高血压和心力衰竭中的次级放大作用。
