《Toxins》：From Neurophysiological Mechanisms to Rehabilitation After Botulinum Toxin Type A in Post-Stroke Spasticity
摘要专业翻译
背景： A型肉毒毒素（Botulinum toxin type A, BoNT-A）是全球公认的卒中后痉挛（post-stroke spasticity, PSS）标准治疗手段，但其继发机制尚未得到充分研究。本研究旨在探讨BoNT-A治疗PSS的神经生理机制，并探索其对基于机制的康复干预的启示。方法： 研究人员于2026年8月18日按照系统评价和Meta分析优先报告条目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses, PRISMA）指南，开展了一项系统评价和Meta分析（PROSPERO注册号：CRD420261352230），共纳入39项研究、760例患者。研究人员采用PICO框架系统检索了PubMed、Web of Science、Scopus和Embase数据库。在可行的情况下，研究人员根据预设的神经生理学构念对定量数据进行合并，这些构念包括被动牵张诱发活动、注射肌肉的随意激活、复合肌肉动作电位（compound muscle action potential, CMAP）、交互性运动控制、标准化Hmax/Mmax比值以及特定脊髓抑制机制。结果： 定量综合显示BoNT-A治疗后出现构念特异性的神经生理学改变。被动牵张诱发活动显示最大的合并效应量（Hedges' g = 0.80，95% CI 0.35–1.24），其次是CMAP波幅（g = 0.69，95% CI 0.23–1.14）和交互性运动控制（g = 0.52，95% CI 0.23–0.81）。注射肌肉随意激活（g = 0.31，95% CI ?0.38至1.00）和标准化Hmax/Mmax（g = 0.22，95% CI ?0.74至1.17）的效应较小且异质性更大。交互性抑制和回返性抑制各由单项研究估计代表，而由于方法学异质性，脊髓上水平结局采用叙述性综合。结论： 研究结果支持BoNT-A以外周机制为主，同时提示脊髓和脊髓上运动控制通路可能存在继发性改变。然而，证据确定性为低至极低。这些神经生理学效应为注射后治疗窗口期内实施个体化、基于机制的康复干预提供了理论依据，但仍需更高质量的证据来验证该框架。
论文主体内容总结
1. 引言
卒中是由于缺血或出血导致脑血流中断而引起的突发性神经系统事件。卒中后患者常出现感觉运动缺陷，包括主动关节活动度下降、关节间协调受损、肌无力和痉挛。痉挛通常被定义为由于反射亢进而导致的与速度相关的强直性牵张反射增强。然而，卒中后肌肉过度活动可能表现为上运动神经元综合征阳性体征的更广泛谱系，包括痉挛性肌张力障碍、病理性协同收缩和联合反应，并可能逐渐损害运动功能、独立性和日常生活活动能力。A型肉毒毒素（BoNT-A）是局灶性卒中后痉挛（PSS）的主要药物治疗手段，通过阻断神经肌肉接头处乙酰胆碱的突触前释放来减少过度肌肉活动。
BoNT-A治疗疗效通常采用改良Ashworth量表（Modified Ashworth Scale, MAS）等临床结局指标进行评估。然而，MAS主要量化被动运动的阻力，无法充分区分反射介导的神经性过度活动与非神经性机械贡献。客观神经生理学评估通过量化运动输出和反射兴奋性所涉及的生理过程，提供了补充性方法。肌电图（electromyography, EMG）和Hoffmann反射（H反射）测量可分别表征肌肉激活和脊髓反射兴奋性，从而提供临床量表无法获得的治疗相关神经生理学长期变化信息。
尽管BoNT-A在降低PSS方面的临床有效性已得到充分证实，但其神经生理学效应可能超出预期的局部神经肌肉阻滞。通过减少肌肉活动和改变注射肌肉的传入输入，BoNT-A可能继发性影响脊髓感觉运动处理和皮层组织。然而，与大量评估肌张力、被动阻力、关节活动度和功能等临床结局的文献相比，这些脊髓和脊髓上机制的研究明显不足，现有证据仍存在异质性。因此，目前尚不清楚BoNT-A治疗PSS后实际发生哪些神经生理学变化、这些变化发生在运动系统的哪些水平、各水平效应之间如何关联，以及它们是否有助于短期或长期运动结局。
本研究采用PICO框架，预先设定的研究问题为：在成人卒中后痉挛患者中，与治疗前状态和/或可用的对照条件相比，BoNT-A治疗是否与外周、脊髓和脊髓上水平的客观神经生理学结局变化相关。本系统评价和Meta分析的主要目的是综合BoNT-A治疗PSS患者后外周、脊髓和脊髓上水平神经生理学变化的现有证据。次要目的是探讨这些神经生理学发现如何为BoNT-A治疗后的基于机制的多学科康复提供信息。
2. 结果
2.1 研究筛选
四个数据库共识别出2301条记录。经共识后，38项通过数据库检索确定的研究符合纳入标准。反向引文检索额外识别出1项符合条件的研究，最终共纳入39项研究。
2.2 研究特征
共39项研究符合纳入标准，涵盖760名参与者。研究类型包括随机对照试验、前瞻性队列研究、前后干预研究和观察性神经生理学研究。参与者年龄差异较大，多数研究人群为中老年成年人。卒中后时间从早期亚急性期到卒中后10年以上不等，但大多数研究调查的是慢性卒中人群。BoNT-A治疗方案、注射肌肉、神经生理学结局指标、随访时间点和伴随康复干预在各研究间差异显著。
2.3 偏倚风险评估
在7项随机试验中，偏倚风险判断各异，主要关注点涉及随机化和分配方案报告不足、偏离预期干预、缺乏盲法、结局数据缺失以及结局测量中的潜在偏倚。由于BoNT-A康复研究中参与者和治疗临床医生的盲法实施往往困难，研究特别关注评估者盲法和神经生理学测量的客观性。非随机研究根据研究设计进行评估。比较性研究采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle–Ottawa Scale, NOS）评估，主要局限性与队列选择和组间可比性相关。26项非对照前后研究采用美国国立心肺血液研究所（NHLBI）无对照组前后研究质量评估工具评估，大多数被评为方法学质量一般，1项被评为差。常见局限性包括样本量小或理由不充分、参与者选择和评估者盲法报告不完整，以及缺乏重复的干预前测量。
2.4 确定性评估
采用GRADE领域（偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性和发表偏倚）评估证据确定性。对于主要神经生理学结局，包括被动和随意EMG、H反射测量、Hmax/Mmax比值、交互性运动控制结局及相关电生理测量，总体证据确定性被评为极低。这一评级反映了偏倚风险方面的严重关切、实质性的方法和统计不一致性，以及因样本量小、置信区间宽和各机制合并中研究数量有限而导致的严重不精确性。间接性不被视为主要关切，因为纳入研究通常评估接受BoNT-A治疗的成人PSS患者，并测量了与综述目的相关的结局。
2.5 定量综合
对在生理学构念和测量方法方面足够可比的神经生理学结局进行定量综合。结局分为被动牵张诱发反应、随意主动肌肌肉活动、复合肌肉动作电位（CMAP）、交互性运动控制、标准化H反射波幅（Hmax/Mmax）、交互性抑制和回返性抑制。在至少有两项研究可合并的情况下采用随机效应模型。效应量以Hedges' g及95%置信区间（CI）表示。
被动牵张诱发反应： 6项研究纳入定量综合。随机效应模型得出合并效应量为Hedges' g = 0.80（95% CI 0.35至1.24），研究间异质性显著（I2 = 67.6%）。
随意主动肌肌肉活动： 3项研究纳入定量综合。各项效应估计分别为g = ?0.11（95% CI ?0.61至0.38）、g = ?0.00（95% CI ?0.27至0.27）和g = 1.08（95% CI 0.62至1.54）。合并效应量为Hedges' g = 0.31（95% CI ?0.38至1.00），研究间异质性显著（I2 = 88.7%），置信区间跨越零，表明合并效应的方向和幅度均存在较大不确定性。
复合肌肉动作电位： 2项研究提供CMAP波幅定量数据。各项效应估计分别为g = 0.60（95% CI 0.02至1.18）和g = 0.82（95% CI 0.09至1.56）。合并效应量为Hedges' g = 0.69（95% CI 0.23至1.14），未观察到统计异质性（I2 = 0.0%）。该合并估计仅基于2项研究，应视为探索性发现并谨慎解读。
交互性运动控制： 3项研究纳入定量综合。随机效应模型得出合并效应量为Hedges' g = 0.52（95% CI 0.23至0.81），研究间异质性较低（I2 = 24.0%）。
标准化H反射波幅（Hmax/Mmax）： 3项研究纳入定量综合。合并效应量为Hedges' g = 0.22（95% CI ?0.74至1.17），研究间异质性显著（I2 = 92.0%）。宽置信区间跨越零且高异质性表明合并效应的幅度和方向存在较大不确定性。
交互性抑制和回返性抑制： 交互性抑制在Aymard等人（2013）的研究中进行了定量评估，效应估计为Hedges' g = 0.65（95% CI 0.08至1.22）。回返性抑制在Marchand-Pauvert等人（2013）的研究中进行了评估，效应估计为Hedges' g = 0.87（95% CI 0.28至1.47）。由于每项机制仅由一项研究贡献，未计算合并估计。
敏感性分析： 采用替代性假设前后相关系数r = 0.30和r = 0.70的敏感性分析，与主要r = 0.50分析相比，合并估计仅产生微小变化，未改变被动牵张诱发、随意主动肌激活、CMAP波幅或交互性运动控制结果的解读。
2.6 非合并神经生理学结局的叙述性综合
被动牵张和外周神经生理学结局： 有研究报告BoNT-A治疗后痉挛性肘屈肌被动运动期间EMG活动减少，另一项研究报告慢速被动背屈时腓肠肌表面EMG减少。另一项研究发现4周时被动腕部阻力的神经成分减少，而弹性和黏性成分变化有限。Trompetto等人（2008）报告紧张性振动反射相对于Mmax降低。在运动单位水平，一项研究报告7名参与者中5名的中位运动单位动作电位波幅增加47 ± 9%，运动单位区域面积在2–4周时减少约20 ± 2%。
随意激活和运动协调： 一项研究发现主动背屈期间胫骨前肌EMG无变化，另一项研究报告EMG衍生的选择性运动控制测量增加。一项功能研究报道了步行期间股直肌-股二头肌协同收缩减少和股直肌激活持续时间缩短。另一项使用手到口任务评估的研究报告了上肢肌肉募集的变化。
脊髓水平机制： Aymard等人（2013）报告交互性抑制效应为g = 0.65（95% CI 0.08–1.22）。Marchand-Pauvert等人（2013）报告回返性抑制效应为g = 0.87（95% CI 0.28–1.47）。一项研究未发现第一或第二时相交互性抑制的显著变化，另一项研究报告在保留残余运动控制的参与者中比目鱼肌H反射激活后抑制增加，而在无残余运动控制的参与者中进一步降低。相反，另一项研究报告H反射和M波波幅降低，但Hmax/Mmax无显著变化。
脊髓上和皮层结局： Delcamp等人（2022）报告BoNT-A疗效期间拮抗肌皮质肌相干性从0.52降至0.27。Chalard等人（2021）报告治疗后运动相关EEGβ去同步化的纵向变化。Veverka等人（2016）报告涉及双侧小脑、对侧半球、枕叶和感觉运动区域的任务相关fMRI激活变化。该研究团队随后发现皮层体感诱发电位（SEP）成分无显著纵向变化，但在疗效高峰期发现同侧半球顶内区域与对侧半球上顶叶皮层之间的功能连接增强。Vinehout等人（2021）报告6周时对侧半球前运动区、扣带回、丘脑和小脑区域以及同侧半球感觉整合区域的激活增加。这些脊髓上结局未进行定量合并。
3. 讨论
3.1 从神经生理机制到BoNT-A后基于机制的康复
定量综合显示BoNT-A产生可测量的但构念依赖的神经生理学变化。被动牵张诱发活动的合并效应量最大（Hedges' g = 0.80），其次为拮抗肌收缩期间注射肌肉的不适当激活（g = 0.52）。尽管被动牵张诱发反应的合并效应量较大，但该估计聚合了异质性的测量方法，包括表面EMG衍生反应和反射介导力矩或阻力的生物力学测量，因此应谨慎解读其幅度，特别是在证据确定性极低的情况下。随意主动肌激活（g = 0.31）和标准化Hmax/Mmax（g = 0.22）的效应较小且变异更大，而交互性抑制、回返性抑制和脊髓上变化仅由较少且方法学异质的研究支持。这些差异表明，临床观察到的肌张力降低并不一定代表潜在神经生理机制的均匀变化。
治疗应从以患者为中心的目标开始，而非仅以肌张力升高为依据。当前国际推荐强调BoNT-A应整合到多学科康复计划中，治疗目标根据患者需求确定，可包括疼痛、卫生、体位、矫形器耐受性、移动能力、任务表现或参与度。目标设定后，评估应确定主要限制是源于结构性-机械性肌肉特性还是神经性过度活动。改良Ashworth量表等临床量表应辅以能够区分神经性与机械性阻力的评估工具，包括改良Tardieu量表和可用的仪器化牵张反射评估。
研究结果支持BoNT-A后注射期康复的基于机制方法。当被动过度活动限制关节活动度、卫生或矫形器定位时，康复应侧重于通过牵伸、石膏固定、夹板或矫形器管理改善活动度获取。当运动受到不适当肌肉激活限制时，治疗应有选择性地减少干扰性过度活动，同时保留有用的随意募集，随后进行以改善运动质量和主动功能为目标的任务特异性康复。观察到的拮抗肌收缩期间注射肌肉不适当激活的减少提示，康复应通过选择性激活、渐进性力量训练和任务特异性运动训练，专门针对先前受抑制的拮抗肌。存在病理性协同收缩的患者应接受旨在恢复交互性运动控制的干预，而非仅降低肌张力。
BoNT-A应被视为创造治疗窗口期而非治疗终点。临床效应通常在注射后1–2周内出现，持续约3–4个月，为康复利用病理性肌肉活动暂时减少提供了时期。在此期间，康复应以重复临床评估为指导，并根据患者不断变化的运动能力进行调整，而非作为预设的统一方案实施。有限证据提示BoNT-A治疗后交互性抑制、回返性抑制和感觉运动连接可能发生改变，但这些变化是否有助于改善运动学习或康复反应性仍不清楚。
总体而言，研究结果支持从以注射为中心的方法向以目标和机制为基础的康复理念转变。临床医生应识别限制功能的主要机制，并选择能够特异性利用病理性肌肉过度活动暂时减少的康复策略。
3.2 局限性
首先，为降低偏倚风险排除了病例报告和病例系列，但这可能排除了有信息价值的验证概念研究。此外，对于痉挛、痉挛性肌张力障碍、感觉结局和伤害性反应等重叠概念需要做出资格判定。其次，定量综合需要将不同神经生理学测量归入更广泛的机制构念，合并仅限于被认为生理学可比的结局，但肌肉、运动任务、EMG标准化、刺激方案和评估时机仍存在异质性，部分构念仅基于2或3项研究。第三，大多数定量估计来自非对照前后比较，限制了将观察到的变化因果归因于BoNT-A。时间相关变化、伴随康复和其他非受控因素无法排除。报告不完整也要求转换或估计部分数值数据，包括前后相关系数的假设。由于每个构念的研究数量有限，无法正式评估发表偏倚和小研究效应。最后，将群体水平神经生理学发现转化为个体化康复决策可能存在生态学偏倚。
3.3 未来研究方向
未来研究应超越证明临床肌张力降低，探讨如何利用神经生理学评估实现注射后康复的个体化。前瞻性研究应根据限制功能的主要机制对患者进行分类，包括被动神经性过度活动、结构性-机械性肌肉改变、随意激活受损、异常交互性肌肉激活、拮抗肌无力和运动协调缺陷。需要更大规模、充分把握度的随机对照试验，采用标准化康复方案并透明报告治疗时机、强度、进展和依从性。综合评估应整合神经生理学和结构性-机械性测量，包括EMG、Hmax/Mmax、交互性抑制、胫神经H反射恢复曲线、超声、弹性成像和肌肉结构。纵向研究应评估患者整个治疗周期，确定移动能力、拮抗肌募集、运动协调和功能表现的改善是否在BoNT-A药理持续时间之外持续存在。最后，结合神经生理学、生物力学（如步态分析）和神经影像学的多模态纵向研究，对于确定外周病理性肌肉活动的减少是否促进继发性脊髓和脊髓上改变并有助于持续运动恢复至关重要。
4. 结论
BoNT-A与被动肌肉过度活动减少和拮抗肌收缩期间痉挛肌肉活动降低相关，而随意激活和脊髓兴奋性的效应变异较大。这些发现支持将BoNT-A视为消除运动局灶性障碍的手段，而非本身具有恢复性治疗作用。其临床价值可能更多取决于以患者为中心的评估和机制匹配的多学科康复，在注射后治疗窗口期的假设框架内。鉴于证据确定性较低，该理论框架需要前瞻性验证。
5. 材料与方法
本系统评价和Meta分析按照PRISMA 2020指南进行，并在PROSPERO前瞻性注册（CRD420261352230）。最终更新检索于2026年8月18日完成。
纳入标准： 纳入标准包括：（1）参与者为诊断为卒中的成人（≥18岁），累及上肢和/或下肢；（2）研究评估BoNT-A注射对神经生理学结局的影响；（3）在可用时纳入BoNT-A单药与联合治疗比较的研究；（4）研究报告至少一项与BoNT-A治疗后PSS相关的神经生理学结局，包括肌电图测量、H反射相关结局、反射阈值测量或其他客观神经生理学评估；（5）随机对照试验、非随机对照研究、队列研究和前后干预研究符合条件，排除病例报告、病例系列（N < 5）、系统评价、Meta分析、调查和叙述性综述。痉挛被视为卒中后上运动神经元综合征阳性体征更广泛谱系的一部分。
信息来源与检索策略： 系统检索了PubMed、Web of Science、Scopus和Embase数据库，检索日期截至2026年8月18日，采用预设的基于PICO的检索策略。检索共获得2301条记录。对符合条件研究和相关综述的参考文献进行了反向引文追踪，仅发现1篇额外文章。
选择过程： 所有检索记录导入Rayyan软件以去除重复并促进两阶段筛选。3名评审员独立筛选标题和摘要，潜在符合条件的研究进入全文评估。分歧通过讨论和共识解决，无法达成共识时咨询第4名评审员。20篇全文文章需要裁决，最终39项研究符合纳入标准。
数据收集过程： 采用标准化提取表独立提取数据。由于综述目的是表征BoNT-A治疗的神经生理机制，结局根据其代表的神经生理学构念进行预先分类，而非仅根据测量方式。只有反映可比神经生理机制的结局在同一Meta分析中合并。
数据分析方法： 采用传统配对Meta分析方法进行定量综合。连续神经生理学结局以Hedges' g标准化效应量表示。采用DerSimonian–Laird估计量拟合随机效应模型，使用I2统计量量化异质性。效应量表示为BoNT-A治疗组内标准化前后变化。原始研究报告的前后相关系数在可用时使用，未报告时假设r = 0.50进行方差估计，并采用r = 0.30和r = 0.70进行敏感性分析。结局根据其代表的生理学构念预先分类，仅当代表相同生理构念且在肌肉功能和运动条件方面被认为足够可比时进行合并。无法有意义合并的结局进行叙述性综合。由于每个合并构念的研究少于10项，未使用漏斗图或Egger检验等统计方法正式评估小研究效应和发表偏倚。
偏倚风险评估： 3名评审员独立评估偏倚风险。随机试验采用Cochrane偏倚风险2（RoB 2）工具，非随机比较研究采用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS），非对照前后研究采用NHLBI无对照组前后研究质量评估工具。
证据确定性评估： 采用GRADE方法评估各结局域的证据确定性，涵盖偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性和发表偏倚五个领域。证据确定性分为高、中、低或极低。GRADE评估由评审员独立完成，分歧通过讨论和共识解决。
