综述：吲哚胺2,3-双加氧酶1抑制剂：分子药理学、结构生物学与药物化学及亨廷顿病的治疗前景

《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Proteins and Proteomics》：Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 inhibitors: Molecular pharmacology, structural biology and medicinal chemistry with therapeutic perspectives for Huntington's disease

　　

犬尿氨酸途径失调参与亨廷顿病病理过程；IDO1是炎症与神经退行性变之间的关键纽带；IDO1升高会增加神经毒性代谢产物的生成；结构研究为设计合理的IDO1抑制剂提供了依据；靶向IDO1为亨廷顿病的治疗提供了潜在可能性。

**引言**

亨廷顿病（HD）是最常见的单基因神经退行性疾病，由HTT基因内胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤（CAG）三核苷酸重复序列（多聚谷氨酰胺）扩增所致。CAG重复序列的增加导致突变型亨廷顿蛋白（mHTT）的翻译。正常情况下，亨廷顿蛋白（HTT）调节神经递质传递、转运细胞物质、结合蛋白并防止细胞死亡。相反，mHTT是一种毒性物质，可诱导神经毒性、氧化应激和兴奋性毒性，导致运动功能障碍、认知障碍或痴呆以及舞蹈症等症状。其他症状还包括幻觉、抑郁、烦躁和睡眠障碍[1]。临床上，当HTT基因中CAG重复扩增≥40次时，患者被诊断为HD。发病年龄平均约为45岁，从运动症状出现后的平均生存期为15年[2]。全球估计HD患病率为每10万人中5.5例[3]。

目前，HD的药物治疗方案主要旨在提供症状性和暂时性缓解。这通常通过抑制NMDA受体和使用抗精神病药物（如奥氮平、阿曼他丁和利鲁唑）来实现[3]。这些药物类别与严重的副作用相关，包括血脂异常、高血糖、体重显著增加或减轻、运动迟缓、僵硬、失用症和肌张力障碍[4]。其他治疗选择包括手术干预，如苍白球手术，特别是深部脑刺激（DBS）[5]。然而，这些手术干预尚未被证明作为HD的确定性疗法具有一致的疗效（表1）。鉴于当前疗法已观察到的不良反应和有限的疗效，探索HD管理的新型策略并开发潜在药物以延缓疾病进展至关重要。

Mazarei等人报道，犬尿氨酸途径（KP）产生神经毒性代谢物（如喹啉酸[QA]和3-羟基犬尿氨酸[3-HK]）和神经保护性代谢物（如犬尿喹啉酸[KYNA]）。色氨酸2,3-双加氧酶1（IDO1）催化色氨酸（Trp）向犬尿氨酸（Kyn）的转化[6]，这是KP中的限速步骤，已参与多种神经系统疾病，包括胶质母细胞瘤、抑郁症、免疫耐受、多发性硬化症和HD。最近，靶向和抑制参与色氨酸代谢的IDO酶作为一种治疗手段，在多种疾病模型中已获得广泛关注[7]。这包括与神经障碍相关的疾病，如HD、阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）。在神经退行性疾病中，IDO酶表达和活性的增加已参与疾病的发生和进展。本文全面评估了IDO1酶在HD中的作用。此外，本文还讨论了KP途径在各种神经系统疾病中的参与、IDO1的晶体结构（PDB ID: 2D0T）以及IDO1抑制剂在HD中的治疗潜力[7]。

**节选**

**犬尿氨酸途径（KP）**

L-色氨酸（L-Trp）不仅以蛋白质合成的前体而闻名，还作为许多生物活性代谢物的前体。虽然只有少量色氨酸在5-羟色氨酸途径中代谢，将色氨酸转化为5-羟色氨酸，然后转化为5-羟色胺和褪黑素，但大多数游离色氨酸的代谢涉及犬尿氨酸途径（KP）[8, 9]。KP导致许多参与免疫调节、氧化还原平衡、神经递质传递和神经元功能的生物活性代谢物的形成。

**吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO1）**

IDO1是一种诱导性酶，在炎症条件和免疫反应中被激活。它表达于免疫和非免疫组织，包括胎盘、肝脏、脾脏、肺、肾脏、小肠和大肠以及大脑。在体内和体外缺乏IDO1表达的情况下[13, 14, 15]，其活性通常通过测量血清犬尿氨酸水平来评估。在亨廷顿病（HD）中，IDO1表达见于多种脑细胞类型，包括……

**IDO1酶活性的细胞机制**

参与免疫调节的IDO1遗传学研究揭示了几个关键特征。在树突状细胞（DCs）中，IDO1通过KP促进L-Trp的代谢，产生神经保护性和免疫抑制性代谢物。该途径还通过抑制效应T细胞活性[20]和增强调节性T细胞（Tregs）功能，在免疫抑制中发挥关键作用（图2）。从机制上讲，局部微环境中L-Trp的降解激活了通用转录因子……

**IDO1酶的生物功能**

在完整的哺乳动物细胞中，IDO1的L-Trp分解代谢活性导致细胞内L-Trp水平降低。这主要受IDO1和IDO2的酶活性驱动，随后激活多条下游信号通路，如Kyn-AhR-AQP4、eIF2α/ATF4和AMPK/CEBPβ通路[15]。这些通路涉及翻译起始因子eIF2α和转录因子CEBPβ的磷酸化（Ball等，2009 [28]）。Julie等人报道，培养的……

**IDO1与HD**

IDO1是KP中的关键酶，主导L-Trp向神经毒性代谢物的转化，并表现出显著的免疫调节作用。值得注意的是，由于IDO1在HD中高度表达并发挥病理作用，它在HD中尤为受到关注[32]。体内研究和人体组织组织病理学检查表明，IDO1在HD中发挥突出作用，并代表了一种潜在的治疗干预分子靶点[33]。已在……中观察到IDO1表达升高。

**IDO1酶的晶体结构及其对基于结构的抑制剂设计的意义**

人吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1；PDB ID: 2D0T）最初晶体结构的发布可以被认为是研究其催化机制和设计基于结构的抑制剂的重要成果[44]。IDO1主要是一种α-螺旋蛋白，包含一个相对较小的N端结构域和一个大的C端催化结构域，后者含有血红素辅基。血红素铁与近端His346结合，而血红素口袋包含L-色氨酸、氧气和小的……

**IDO1抑制剂**

对色氨酸代谢的研究为IDO1抑制剂的开发奠定了基础，这些抑制剂随着众多具有不同结构天然产物的发现而不断扩展。发现的第一个抑制剂是色氨酸衍生物，包括1-甲基色氨酸（1-MT），以及不同的吲哚、β-咔啉、醌和各种杂环化合物（图5）。这些早期化合物在证明IDO1的药理学可行性方面发挥了关键作用，并为……提供了依据。

**基于结构的合成IDO1抑制剂的开发**

IDO1的结构信息加速了合成抑制剂的设计过程。IDO1具有一个血红素部分和一个催化位点，后者由围绕血红素辅因子的多个疏水区域组成。关于IDO1的一些结构和生化数据表明，有效的抑制剂可以利用各种结合机制，包括与血红素铁的直接或间接结合、与催化中心氨基酸残基的结合，以及血红素本身的去除……

**IDO1抑制剂的临床开发**

IDO1抑制剂通过临床阶段的演变标志着多年来生物化学和结构及药物化学实践的广泛研究成果。最早关于色氨酸类似物的研究证明了调节IDO1的可能性。随后，基于结构的药物设计领域的进步，继之以构效关系优化，产生了强效的合成抗IDO1化合物。大多数临床研究包括……的应用。

**结论与未来方向**

通过IDO1介导代谢的犬尿氨酸途径（KP）可能通过调节神经免疫过程以及产生神经活性物质如3-HK和喹啉酸（QA）在亨廷顿病（HD）中发挥作用。在HD实验模型和患者中开展的研究表明，IDO1的功能失调可能导致氧化应激和兴奋性毒性，这使得IDO1成为治疗的一个有希望的潜在靶点。选择性且强效抑制剂的出现……

**缩略词**

IDO——吲哚胺2,3-双加氧酶
QA——喹啉酸
KAT——犬尿氨酸氨基转移酶
KMO——犬尿氨酸-3-单加氧酶
KYNU——犬尿氨酸酶
3-HAO——3-羟基邻氨基苯甲酸3,4-双加氧酶
NMDA——N-甲基-D-天冬氨酸
AhR——芳烃受体
ROS——活性氧
α-7nAChR——α-7烟碱型乙酰胆碱受体
GPRS——G蛋白偶联受体
QPRT——喹啉酸磷酸核糖基转移酶
NAD+——烟酰胺腺嘌呤二核苷酸

**作者贡献声明**

Vishnu Malakar：撰写——审阅与编辑，撰写——初稿。
Chandi C. Malakar：形式分析，数据整理，概念构思。
Pratap Chand Mali：方法学，调查。
Nitesh Kumar Poddar：撰写——审阅与编辑，监督。

**伦理批准与参与同意**

不适用。

**伦理声明**

作者声明本研究不涉及人类或动物受试者。

**资金支持**

无。

**利益冲突声明**

作者声明没有已知的可能影响本文所报告工作的竞争财务利益或个人关系。

**致谢**

VM衷心感谢奥蒂Tamil Nadu的JSS药学院和Mysuru的JSS高等教育与研究机构。CCM感谢印度教育部（MoE）及IISc Bangalore的研究支持（MoE-STARS/STARS-2/2023-0928）。感谢印度政府对Manipal University Jaipur生物科学系提供的DST-FIST项目（DST/2022/1012）的资金支持。我们还感谢健康与治疗研究中心。

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