《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer》：Advances in single-cell and spatial multi-omics for deciphering the mechanisms of pan-organ metastasis in breast cancer
编辑推荐：
摘要乳腺癌死亡主要由远处器官转移引起，而非原发肿瘤。骨、肺、肝和脑是最常见的转移部位，每个部位均表现出不同的临床行为和治疗反应——这种模式通常被称为转移器官嗜性。宏基因组学可以提供组织水平信息，但难以识别罕见的转移启动克隆或捕获肿瘤细胞如何适应不同器官微环境。随着单细胞测序、
摘要
乳腺癌死亡主要由远处器官转移引起，而非原发肿瘤。骨、肺、肝和脑是最常见的转移部位，每个部位均表现出不同的临床行为和治疗反应——这种模式通常被称为转移器官嗜性。宏基因组学可以提供组织水平信息，但难以识别罕见的转移启动克隆或捕获肿瘤细胞如何适应不同器官微环境。随着单细胞测序、多组学整合和空间谱学技术的最新进展，现已可以以更精细的细胞和空间分辨率研究转移。本综述从两个互补的角度综合现有证据。首先，我们总结与转移能力相关的全器官程序，包括部分上皮-间质转化、谱系可塑性、干性状态、应激耐受、代谢灵活性、免疫逃逸以及基质-血管重塑。其次，我们讨论这些程序如何被器官特异性微环境重塑：骨中的溶骨性与混合性骨重塑及骨髓休眠，肺中的炎症血管壁龛，肝中的耐受性抗原呈递与肝脏代谢，以及脑中的血脑/血肿瘤屏障限制、胶质细胞串扰、神经元相互作用和脂质代谢适应。我们还强调了循环肿瘤细胞/微囊（CTC/CTM）谱分析、空间映射和纵向整合如何完善对播散、休眠、定植、生长和耐药性的理解。尽管这些方法具有转化前景，但大多数仍处于发现或早期验证阶段，需要简化检测手段、前瞻性验证以及跨中心标准化。总体而言，单细胞和空间多组学正在将乳腺癌转移重新定义为一种动态、多阶段且受组织塑形的过程，为未来生物标志物开发和机制引导的治疗策略奠定了基础。
引言
乳腺癌是全球女性中最常见的恶性肿瘤之一，仍是重大的公共卫生负担[1]。尽管早期检测和多种治疗模式改善了局部疾病控制，远处转移而非原发肿瘤仍是晚期乳腺癌死亡的主要原因[2]、[3]。骨、肺、肝和脑是临床环境中的主要转移部位，且这种转移模式在不同分子亚型之间有所不同，包括激素受体阳性、HER2阳性和三阴性乳腺癌[4]。激素受体阳性肿瘤更常转移至骨，而HER2阳性和三阴性肿瘤则表现出更高的转移至脑和肺的趋势[4]。这些模式突出了明显的器官特异性转移嗜性，并提示成功定植取决于播散的肿瘤细胞与靶器官微环境之间的兼容性[5]。
Paget的"种子与土壤"假说为此过程提供了有用的框架，提出转移取决于肿瘤内在特性和远处组织的允许性[6]。过去几十年中，研究已将乳腺癌转移与遗传和表观遗传改变、上皮-间质转化（EMT）、细胞可塑性、干性状态、血管生成和免疫逃逸联系起来，同时也强调了转移前壁龛、循环肿瘤细胞（CTCs）以及基质和免疫成分在转移级联中的作用[7]、[8]、[9]、[10]、[11]。然而，宏基因组和转录组谱分析将信号平均化于异质性细胞群体中，限制了克隆多样性、罕见转移启动细胞以及肿瘤微环境中细胞间相互作用网络的检测[12]。因此，精确定义乳腺癌细胞何时以及如何定植特定远处器官仍然困难。
单细胞和空间多组学通过以更高分辨率解析肿瘤、免疫和基质异质性，有助于克服宏基因组谱分析的局限。单细胞RNA测序（scRNA-seq）、单细胞ATAC测序（scATAC-seq）、RNA-染色质多组学、CITE-seq以及空间转录组或蛋白组学平台等方法，能够更直接地分析转移过程中的罕见细胞状态、调控程序和组织结构[13]、[14]、[15]、[16]、[17]、[18]、[19]、[20]、[21]、[22]。因此，近期研究已开始表征乳腺癌原发肿瘤、转移病灶和转移前壁龛的细胞生态系统（表1）。在原发肿瘤中，单细胞分析已识别出具有EMT或部分EMT特征、干性程序以及治疗耐受状态的亚群，这些亚群可能参与转移播种[15]、[23]。在骨转移中，对乳腺癌标本和模型的单细胞分析揭示了破骨细胞、成骨细胞谱系和骨髓基质区室的重塑，尽管部分与休眠相关的概念仍是从其他嗜骨恶性肿瘤中推断而来[24]。在肺、肝和脑转移中，新兴的乳腺癌数据集和机制模型表明，肿瘤细胞和宿主壁龛获得了器官适应性转录、免疫和代谢特征。重要的是，证据强度因器官和机制而异：部分发现由直接的人乳腺癌转移样本支持，而其他则目前主要依赖于乳腺癌实验模型、泛癌分析或相关癌症背景[25]、[26]、[27]。这些研究还表明了共享和器官特异性免疫特征，包括各部位普遍存在的CD8+ T细胞耗竭、调节性T细胞（Tregs）增多以及免疫抑制性髓系群体富集，此外还有脑转移中胶质细胞反应和肝转移中耐受性免疫微环境的影响[26]、[27]、[28]、[29]。
已有几篇综述总结了乳腺癌和转移研究中的单细胞和空间方法[[33]、[48]、[49]]，但大多数主要关注技术进步或单一器官情境。对骨、肺、肝和脑进行更广泛综合的综述仍有限。在本综述中，我们提出了一个关于全器官乳腺癌转移的整合性单细胞和空间多组学视角。我们首先总结各转移部位共享的机制，包括肿瘤内在转录和表观遗传程序、免疫逃逸以及基质或血管重塑。然后概述四大主要靶器官中器官特异性微环境限制和肿瘤适应程序。最后，我们讨论当前概念和技术挑战并展望未来方向。在本综述中，"全器官转移"主要指乳腺癌向四种临床主导的远处器官——骨、肺、肝和脑的转移。我们不旨在提供所有乳腺癌转移机制的一般性综述。相反，我们专注于单细胞、空间和整合多组学研究如何完善对共享转移细胞状态、器官特异性微环境限制以及临床上重要但仍在新兴的转化机会的理解。对于每个转移程序或器官部位，我们强调这些技术揭示了哪些超越群体水平分析的内容、证据是直接还是间接的，以及哪些问题仍未解决。通过考察共同机制和器官特异性差异，本综述旨在支持对转移进展更清晰的理解以及更精确的预防和个体化治疗策略。
章节摘要
用于研究全器官乳腺癌转移的多组学平台
全器官乳腺癌转移源于肿瘤内在程序、免疫重塑、基质适应、血管限制和器官特异性实质细胞之间的相互作用。宏基因组学可以识别原发肿瘤和转移灶之间群体水平的分子差异，但无法确定哪些罕见细胞具有转移潜力、这些细胞驻留在何处，或它们如何与局部壁龛相互作用。单细胞和空间多组学通过以下方式解决这些问题：
全器官乳腺癌转移的共享程序
乳腺癌最常转移至骨、肝、肺和脑。尽管经典的"种子-土壤"模型强调了器官特异性适应，但来自宏基因组、单细胞和空间组学的证据表明，转移进展也依赖于一组在播散、定植和耐药性中发挥作用的共享程序。在整个综述中，我们区分了几个相关但不等价的概念。"转移风险"指的是……的概率：
乳腺癌中器官特异性转移生态系统
除跨器官共享的核心转移程序外，成功定植取决于乳腺癌细胞如何与骨、肺、肝和脑中的局部"土壤"相互作用。第3节总结了反复出现的转移模块，而本节探讨这些模块如何在各靶器官的限制下实施。因此，EMT、免疫逃逸、基质重塑、代谢和休眠仅当它们获得独特的器官特异性形式或由……驱动时才会被重新审视：
未解决的生物学问题
尽管多组学谱分析取得了重大进展，但仍有几个生物学问题尚未解决。一个核心问题是核心转移程序——包括可塑性、干性状态、代谢重编程和免疫逃逸——如何与骨、肺、肝和脑中的器官特异性适应相协调[8]、[119]、[120]。现有研究已广泛描述了这些程序，但它们的时序、层次关系和因果依赖关系仍然不清楚[[8]、[28]、[107]、
结论
乳腺癌转移越来越被理解为一种动态、多阶段和系统性过程，而非固定的终末事件。单细胞、空间和整合多组学研究阐明了反复出现的转移程序——包括可塑性、应激耐受、代谢灵活性、免疫逃逸和基质重塑——如何与骨、肺、肝和脑中的器官特异性限制相互作用。这一框架有助于协调全器官原则与器官嗜性，并：
生成式AI和AI辅助技术在手稿制备过程中的声明
在撰写本手稿过程中，作者使用了ChatGPT来提高语言清晰度和可读性。作者已审查并编辑了所有AI辅助输出，并对最终内容承担全部责任。
资金支持
本研究由以下项目支持：北京市自然科学基金（L258036）；国家自然科学基金委（82303521）；北京协和医院D类人才培养项目（UHB12787）；北京高精尖创新计划青年科学家培养项目（20250636）；国家医学中心临床研究专项（2026-PUMCH-A-80）；以及北京惠慈慈善基金会（RXYS2026-0200606188）。
利益冲突声明
作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：Yidong Zhou、Qiang Sun报告获得中国医学科学院和北京协和医学院的财务支持。Yang Qu、Juan Sun、Zihao Wang、Qiang Sun、Yidong Zhou报告与北京协和医院存在关系，包括：雇佣。如果有其他作者，他们声明没有已知的竞争
Yang Qu|Juan Sun|Zihao Wang|Qiang Sun|Yidong Zhou
