《Diabetology》：The Physiological Importance of Free Fatty Acid Receptors in the Maintenance of Metabolic Health
近期，一类G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptors, GPCRs）已被去孤儿化，鉴定为被游离脂肪酸（free fatty acids, FFAs）激活的营养传感受体。这些GPCRs被称为游离脂肪酸受体（free fatty acid receptors, FFARs），它们在脂肪酸结合后发生构象变化，并将细胞外信号传导至细胞内以维持生理稳态。因此，FFAs既可作为机体大多数组织的能量底物，又可作为信号分子发挥双重作用。通过FFARs进行的信号转导影响多种生理功能，如代谢和免疫反应。尤其是它们在代谢调控中的作用已被广泛研究。因此，FFARs作为治疗肥胖和2型糖尿病的关键治疗靶点而备受关注。迄今为止，已有许多针对FFARs的合成激动剂被设计并进入临床试验，但尚无激动剂获得临床批准。本综述总结并讨论了目前关于FFARs介导的营养信号传导的知识。研究人员还综述了FFARs在维持代谢健康中的生物学重要性以及FFAR1激动剂转化研究的最新进展。更好地理解FFARs如何维持代谢健康，可能有助于解决肥胖和2型糖尿病等全球性公共卫生问题。
1. 引言
糖尿病，特别是2型糖尿病，已成为最紧迫的全球健康问题之一，其驱动因素包括肥胖、衰老和不健康饮食习惯。尽管目前的药物治疗（包括基于肠促胰素的药物）已显著改善血糖控制，但仍需要新的营养传感机制来预防疾病进展并恢复代谢稳态。在这些机制中，FFARs已成为关键的营养传感器，通过调节胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1, GLP-1）分泌、胰岛素分泌、能量代谢和免疫调节，将膳食信号与全身稳态联系起来。
GPCRs是七次跨膜受体，可激活异三聚体G蛋白。所有已批准药物中有超过30%靶向GPCRs；因此，GPCRs的去孤儿化和表征对于开发新型治疗策略至关重要。结构上，GPCRs由七个跨膜α螺旋结构域组成，这些结构域被胞内环和胞外环分隔。配体结合后，诱导与异三聚体G蛋白（Gαβγ-异三聚体复合物）激活相关的构象变化。Gα亚基从Gβγ亚基解离，并根据受体亚型激活若干信号通路。Gα亚基有四个主要家族：Gs、Gi/o、Gq/11和G12/13。Gs通过激活腺苷酸环化酶增加细胞内cAMP水平，而Gi/o通过抑制腺苷酸环化酶活性降低细胞内cAMP水平但不降低其基础活性。因此，Gs和Gi/o分别正向和负向调节下游蛋白激酶A（protein kinase A, PKA）信号传导。除PKA信号外，由cAMP直接激活的交换蛋白（exchange proteins directly activated by cAMP, EPAC）作为cAMP传感器和效应器发挥作用。EPACs是一类具有鸟嘌呤核苷酸交换因子（guanine nucleotide exchange factor, GEF）活性的cAMP结合蛋白家族，在缺乏cAMP时其活性被自身抑制。与cAMP结合后，EPAC促进GDP与GTP的交换，从而激活Ras超家族小GTP酶Rap1和Rap2。EPAC介导的Rap激活调节多种生物学过程，包括代谢和炎症。另一方面，Gq/11诱导磷脂酶C-β2（phospholipase C-β2, PLCβ2）的激活，并促进磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate, PIP2）水解为二酰甘油（diacylglycerol, DAG）和肌醇-1,4,5-三磷酸（inositol-1,4,5-triphosphate, IP3）。IP3增加细胞内Ca
2+水平，而DAG激活对佛波醇敏感的蛋白激酶C（protein kinase C, PKC）。除G蛋白依赖性信号通路外，β-arrestin介导的信号通路在GPCR激活下游的信号转导中也发挥关键作用。配体激活后，GPCRs招募并与β-arrestin相互作用，导致GPCR信号脱敏并促进受体内吞。此外，β-arrestin现在被认为是独立于G蛋白激活介导细胞内信号传导的关键支架蛋白。机制上，受体诱导的β-arrestin构象变化使其能够与Src家族激酶内的SH3结构域相互作用，最终导致丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK）通路的激活，包括细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinases, ERK1/2）和c-Jun N末端激酶（JNK1, JNK2, JNK3）。MAPK信号通路的下游效应器调节多种细胞功能，如细胞增殖和转录调控，突显了β-arrestin在维持细胞稳态中的重要作用。
FFARs是一组被FFAs激活的GPCRs。FFAs根据其碳链长度分为短链脂肪酸（short-chain fatty acids, SCFAs；C2–C5）、中链脂肪酸（medium-chain fatty acids, MCFAs；C6–C12）和长链脂肪酸（long-chain fatty acids, LCFAs；>C12），而FFARs优先被特定FFAs激活。FFAR家族包括FFAR1（GPR40）、FFAR2（GPR43）、FFAR3（GPR41）和FFAR4（GPR120）。FFAR1和FFAR4主要被MCFAs和LCFAs激活，而FFAR2和FFAR3主要被SCFAs激活。此外，其他GPCRs已被鉴定为FFAs的受体。GPR109A和GPR84分别响应SCFA丁酸和MCFAs。嗅觉化学感受器Olfr78和Olfr558也被表征为SCFAs（Olfr78和Olfr558）和MCFAs（Olfr558）的受体。因此，单个受体可被不同碳链长度的FFAs选择性激活。FFARs在多种组织和细胞类型中广泛表达，并调节多种生理功能。多条证据表明FFARs在调节葡萄糖和脂质代谢中发挥关键作用。FFAR1在胰腺β细胞中的高表达增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌，并改善肥胖糖尿病小鼠的葡萄糖不耐受。此外，所有FFARs均参与肠内分泌L细胞分泌GLP-1。因此，FFARs是治疗2型糖尿病的有吸引力的靶点。
肥胖目前是一个全球性健康问题，并与2型糖尿病风险增加相关。过量摄入饱和脂肪酸被认为对代谢健康有害，而摄入不饱和脂肪酸通常被认为有益。这些发现表明，代谢健康受我们摄入的脂肪类型强烈影响。因此，更深入地了解FFARs维持代谢健康的分子机制，可能有助于开发治疗代谢疾病的高级策略。
2. FFAs
FFAs根据其脂肪族长度的不同进行分类。LCFAs含有多于12个碳原子，MCFAs含有6–12个碳原子，SCFAs含有少于6个碳原子。LCFAs和MCFAs主要来源于膳食脂肪，而SCFAs是肠道微生物群厌氧发酵的主要终产物。
在肠道中吸收的LCFAs被重新组装成乳糜微粒。乳糜微粒随后通过淋巴系统运输到各组织，在那里甘油三酯被储存或用作燃料。α-亚麻酸（αALA；C18:3）和亚油酸（LA；C18:2）是必须从饮食中获得的必需LCFAs，因为人体无法从头合成。ALA和LA也分别转化为二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid, DHA）和二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid, EPA）。这些不饱和脂肪酸比饱和脂肪酸是更有效的LCFA受体天然配体。在这些不饱和脂肪酸中，DHA和EPA优先激活FFAR1，而α-ALA强烈激活FFAR4。
与LCFAs不同，MCFAs更具水溶性，可直接运输至肝脏。MCFAs的摄取不需要膜转运蛋白，因此可被肝线粒体迅速摄取，并易于通过线粒体β-氧化用于ATP产生。由于这些特性，MCFAs被认为是肥胖患者和高能量需求运动员的适宜膳食油。最近，GPR84和Olfr558被鉴定为MCFAs的受体。壬酸（C9:0）、癸酸（C10:0）、十一烷酸（C11:0）和月桂酸（C12:0）激活GPR84，而壬酸和癸酸激活Olfr558。两种受体均参与GLP-1分泌。通过GPR84的信号传导通过促进小鼠GLP-1分泌增强葡萄糖耐量。Olfr558被壬酸激活导致肠内分泌L细胞释放GLP-1增加。此外，MCFAs和LCFAs一样，可以在微摩尔浓度下激活FFAR1，MCFAs对葡萄糖代谢的有益作用被认为至少部分由FFAR1激活介导。因此，MCFAs不仅作为快速利用的营养素，而且作为信号转导的介质引起了相当大的关注。
由于人类缺乏消化膳食纤维所需的酶，膳食纤维不能被人类胃肠消化道消化。这些宿主不可消化的碳水化合物在结肠中被厌氧微生物发酵，产生SCFAs作为厌氧发酵的主要终产物。最丰富的SCFAs是乙酸（C2:0）、丙酸（C3:0）和丁酸（C4:0），它们在结肠中的浓度达到毫摩尔水平。肠道微生物群产生的SCFAs为肠上皮提供能量来源，并且是维持肠道稳态所必需的。剩余的SCFAs释放到血流中，并激活在外周组织中表达的受体，如FFAR2（GPR43）和FFAR3（GPR41）。尽管SCFAs的循环水平较低，但它们通过作为GPCR信号分子在调节宿主免疫和代谢功能中发挥重要作用。SCFA介导的GPCR信号激活促进肠内分泌L细胞分泌GLP-1和肽YY（peptide YY, PYY），导致食物摄入减少。此外，SCFAs保护小鼠免受高脂饮食（high-fat diet, HFD）诱导的肥胖和胰岛素抵抗。在载脂蛋白E缺陷（ApoE
?/?）小鼠中，膳食丁酸钠通过FFAR2激活调节巨噬细胞极化，从而改善动脉粥样硬化炎症。因此，肠道微生物群与宿主之间的共生关系与2型糖尿病等代谢疾病密切相关。
3. FFARs
3.1. FFAR1（GPR40）
FFAR1是Gq/11偶联的GPCR，可增加细胞内Ca
2+水平并激活佛波醇酯敏感型蛋白激酶C（PKC）。FFAR1还与Gs和Gi/o蛋白偶联，表明FFAR1信号可正向和负向调节细胞内cAMP水平。FFAR1与Gi/o蛋白的功能偶联可能参与减弱FFAR1激动剂刺激的腺苷酸环化酶激活的即时负反馈机制。此外，Gi/o蛋白介导Gβγ依赖性信号通路的激活，如PLCβ激活。因此，通过FFAR1的信号传导比其他FFARs更为复杂。
FFAR1在胰腺β细胞和肠内分泌L和K细胞中高表达，FFAR1信号在葡萄糖代谢中的生理功能已引起相当大的关注。在胰腺β细胞中过表达人FFAR1的转基因小鼠表现出胰岛素分泌增加和对HFD诱导的葡萄糖不耐受的抵抗。在肠道中，FFAR1信号参与肠内分泌细胞的激素分泌。肠内分泌L和K细胞分别分泌GLP-1和胃抑制多肽（gastric inhibitory polypeptide, GIP）。这两种激素都是肠促胰素，在口服食物摄入后刺激胰岛素分泌，其释放受FFAR1信号调节。此外，最近报道肥胖2型糖尿病db/db小鼠胰腺β细胞中FFAR1表达降低，同时胰腺和十二指肠同源盒1（pancreatic and duodenal homeobox 1, Pdx1）表达降低。研究还表明，Pdx1（一种参与维持成熟β细胞功能的转录因子）可能是胰腺β细胞中FFAR1的转录调节因子。这些发现表明，在糖尿病条件下，FFAR1在转录水平上被灭活。
鉴于支持FFAR1信号在葡萄糖代谢中关键作用的新兴证据，已开发出具有药理学特异性和临床安全性的新型FFAR1激动剂用于治疗2型糖尿病。响应内源性配体如LCFAs，FFAR1主要激活Gq/11信号通路。然而，包括AM-1638和AM-5262在内的一部分FFAR1激动剂可以同时激活Gq/11和Gs信号通路。与主要通过Gs信号通路传导的ALA相比，这些激动剂强烈增加小鼠结肠隐窝培养物中GLP-1的分泌。此外，β-arrestins和异三聚体G蛋白一样，是FFAR1的关键信号转导因子。β-arrestins是多功能衔接蛋白，介导受体脱敏和内化，不同的β-arrestin亚型参与调节FFAR1信号。在用棕榈酸（C16:0）或油酸（C18:1）刺激时，β-arrestin 1和β-arrestin 2以Gq/11依赖性方式被招募到FFAR1，尽管这些内源性配体优先激活Gq/11而不是促进β-arrestin招募。FFAR1与β-arrestin 2的相互作用与胰岛的胰岛素分泌有关，表明G蛋白依赖性和非依赖性信号通路均调节胰岛素分泌。此外，据报道β-arrestin 3调节LA诱导的FFAR1内化，随后通过Rab4/Rab5阳性内体将内化的FFAR1再循环至质膜。因此，不同配体（包括天然和合成配体）激活FFAR1通过G蛋白和β-arrestin依赖性信号通路对葡萄糖代谢产生不同的调节作用。
3.2. FFAR4（GPR120）
FFAR4是Gq/11偶联的GPCR，对LCFAs具有高亲和力，特别是对omega-3多不饱和脂肪酸如DHA和EPA。FFAR4在多种组织和细胞类型中广泛表达，包括肠道、脂肪组织和免疫细胞，其在葡萄糖和脂质代谢中的生理重要性已被广泛研究。在HFD条件下，FFAR4缺陷小鼠比野生型小鼠表现出更严重的胰岛素抵抗。此外，HFD喂养的FFAR4缺陷小鼠胰岛大小显著增加，表明对严重胰岛素抵抗的适应性反应。FFAR4也参与GLP-1介导的葡萄糖代谢。FFAs激活FFAR4促进表达FFAR4的肠内分泌细胞分泌GLP-1。因此，FFAR4是维持葡萄糖稳态的必需营养传感器。在脂肪组织中，FFAR4调节脂肪生成。在HFD条件下，FFAR4缺失导致严重肥胖、脂肪生成增强和肝脂肪变性。过量摄入膳食脂肪促进食欲和脂肪生成，FFAR4表达在HFD喂养小鼠的脂肪组织中上调。此外，FFAR4激活通过增加成纤维细胞生长因子21（fibroblast growth factor 21, FGF21）的分泌促进白色脂肪组织褐变，从而增强产热。
人FFAR4有两种选择性剪接异构体：由361个氨基酸组成的短异构体（FFAR4S）和由377个氨基酸组成的长异构体（FFAR4L）。FFAR4L在第三胞内环中含有额外的16个氨基酸，包括四个可磷酸化的丝氨酸/苏氨酸残基。G蛋白偶联受体激酶（G protein-coupled receptor kinases, GRKs）对激活的GPCRs进行配体诱导的磷酸化，促进β-arrestin的招募，导致受体脱敏和内化。这些结构差异表明FFAR4S和FFAR4L在被不同激动剂激活时可能表现出不同的磷酸化模式和受体脱敏。然而，ALA和DHA诱导FFAR4S和FFAR4L的磷酸化水平相当。因此，需要进一步研究阐明FFAR4S/L配体依赖性磷酸化与其下游信号之间的分子联系。β-arrestin也影响FFAR4S/L的下游信号。FFAR4S优先与β-arrestin 2相互作用而不是Gq/11蛋白，并在巨噬细胞中传递抗炎信号，而FFAR4L与Gq/11蛋白和β-arrestin 2均相互作用，发挥多种生理功能。
最近，据报道FFAR4与Gs和Gi/o蛋白偶联。DHA和合成FFAR4激动剂TUG-891迅速增加3T3-L1前脂肪细胞中纤毛cAMP水平，这取决于纤毛中的FFAR4定位。纤毛cAMP的增加促进染色质重塑，并通过PPARγ和CEBPα的转录激活启动脂肪生成。另一方面，FFAR4通过Gi/o信号通路抑制胃饥饿素分泌。胃饥饿素是一种主要由胃黏膜内分泌细胞产生的激素，在调节食欲和胰岛素水平中发挥重要作用。因此，FFAR4下游的多种信号通路在维持代谢健康中发挥关键作用。
3.3. FFAR2（GPR43）
FFAR2是一种双偶联GPCR，与Gq/11和Gi/o蛋白均结合，并被SCFAs激活。与FFAR3相比，FFAR2对较短链SCFAs表现出更强的反应，激动剂效价顺序在人中为：乙酸 = 丙酸 > 丁酸 > 其他SCFAs，在小鼠中为乙酸 > 丙酸 > 丁酸 > 其他SCFAs。SCFAs是来源于膳食纤维肠道微生物发酵的生物活性代谢物，因此FFAR2信号将肠道微生物群与宿主联系起来。FFAR2在肠道、脂肪组织和免疫细胞中表达。在肠道中，FFAR2通过分泌厌食性肠道激素调节食欲。厌食性激素GLP-1和肽YY（PYY）由肠内分泌L细胞产生和分泌，FFAR2有助于这两种激素的分泌。与野生型小鼠相比，FFAR2缺陷小鼠在HFD条件下表现出食物摄入和体重增加增加。此外，循环GLP-1水平较低的FFAR2缺陷小鼠表现出葡萄糖耐量受损。因此，肠道中的FFAR2信号对于预防肥胖和维持葡萄糖稳态非常重要。
除GLP-1分泌外，FFAR2信号还参与胰岛素分泌。一种选择性FFAR2激动剂增加小鼠和人胰岛的胰岛素分泌，FFAR2基因敲除小鼠在HFD条件下因胰岛素分泌受损而发展为葡萄糖不耐受。此外，FFAR2缺失减少β细胞质量，表明FFAR2在β细胞功能中发挥关键作用。考虑到HFD喂养诱导胰腺β细胞中FFAR2表达并增加血浆乙酸水平，FFAR2信号可能是HFD喂养期间预防2型糖尿病发展的葡萄糖代谢关键调节因子。在脂肪细胞中，SCFAs激活FFAR2抑制胰岛素信号并防止HFD诱导的脂肪积累，表明FFAR2信号在过量喂养期间对肥胖发展具有保护作用。因此，这些发现提供了证据表明FFAR2通过感知肠道微生物群产生的SCFAs在调节能量代谢中发挥关键作用。
酮体乙酰乙酸也作为FFAR2的内源性配体。长期禁食和低碳水化合物饮食增加血浆乙酰乙酸水平但降低血浆SCFA水平。在这些条件下，与野生型小鼠相比，FFAR2缺陷小鼠对体重减轻抵抗，并表现出降低的血浆脂蛋白脂肪酶（lipoprotein lipase, LPL）活性。相反，脂肪特异性FFAR2过表达小鼠在禁食期间表现出更大的体重减轻和增加的血浆LPL活性。因此，脂肪细胞中的FFAR2通过感知不同的内源性配体并适应不同的营养状态来维持能量稳态。
响应SCFAs，FFAR2通过Gi/o和Gq/11蛋白转导信号。FFAR2通过Gq/11蛋白的信号不仅增加细胞内Ca
2+水平，导致佛波醇敏感型PKC激活，还激活Src激酶，导致Ras-ERK信号通路的启动。G蛋白非依赖性通路对FFAR2信号也很重要。激动剂激活后，GRKs磷酸化激活的GPCRs，从而促进β-arrestin的招募并促进GPCR内化。GPCR-β-arrestin复合物可以触发参与细胞增殖和存活的多种信号通路。通过这些机制，FFAR2调节免疫反应。激动剂刺激后，β-arrestin 2被招募到FFAR2，抑制NF-κB的核转位并降低炎性细胞因子如IL-1β和IL-6的表达。因此，FFAR2激活下游的G蛋白依赖性和非依赖性通路在宿主代谢和免疫中发挥重要作用。
3.4. FFAR3（GPR41）
FFAR3是Gi/o蛋白偶联受体，与FFAR2相比，优先被较长链SCFAs如丙酸、丁酸和戊酸（C5:0）激活。FFAR3在肠道、脂肪组织、外周神经系统、胰腺β细胞和免疫细胞中表达。与FFAR2类似，肠内分泌L细胞中表达的FFAR3促进GLP-1和PYY的释放。FFAR3缺陷小鼠表现出两种激素分泌减少，而迷走神经感觉神经元中缺乏FFAR3的小鼠在禁食/再喂养和对西方饮食响应时食物摄入增加。此外，丙酸诱导的厌食效应在迷走神经特异性FFAR3基因敲除小鼠中被消除。GLP-1和PYY刺激肠道中的迷走神经传入放电并将信号传递至中枢神经系统。因此，FFAR3信号通过肠–脑轴对食欲控制非常重要。
瘦素是一种脂肪细胞来源的激素，与多种生理功能相关，包括食欲控制、能量代谢和免疫反应。外源性给予瘦素减少食物摄入和体重，而瘦素缺陷小鼠表现出肥胖、高血糖和胰岛素抵抗。最近，FFAR3被报道调节瘦素分泌。口服丙酸增加小鼠循环瘦素水平，丙酸诱导的瘦素分泌被Gi/o蛋白抑制剂百日咳毒素处理抑制。此外，FFAR3的过表达和敲低分别导致瘦素分泌增加和减少。因此，FFAR3信号在瘦素分泌中的作用因其治疗代谢疾病的潜力而受到广泛关注。
关于FFAR3在能量代谢中的作用，FFAR3通过交感神经系统促进能量消耗。当被丙酸激活时，交感神经节中表达的FFAR3促进去甲肾上腺素释放并增加小鼠的能量消耗。丙酸诱导的这些效应被百日咳毒素处理消除，表明FFAR3介导的能量消耗促进需要Gi/o信号。此外，β-羟基丁酸（一种在饥饿或糖尿病期间由肝脏产生的酮体）据报道通过拮抗FFAR3抑制交感神经元活性。这些发现表明FFAR3通过感知不同配体（取决于营养状态）差异调节能量代谢。
FFAR3与FFAR2形成异二聚体以介导不同的信号反应。与同源FFAR3相比，FFAR3/FFAR2异二聚体失去抑制cAMP产生的能力，并表现出增强的细胞内Ca
2+信号。SCFAs促进β-arrestin 2招募到FFAR3/FFAR2异二聚体并诱导p38磷酸化。有趣的是，SCFA刺激下增强的p38磷酸化在FFAR3/FFAR2异二聚体中观察到，但在同源FFAR3中未观察到，表明FFAR3与FFAR2的异二聚化赋予诱导p38磷酸化的能力，尽管其抑制cAMP产生的能力丧失。然而，FFAR3/FFAR2异二聚体的病理生理功能仍有待阐明，需要进一步研究。
3.5. 其他FFA受体GPCRs
GPR109A是一种被丁酸和β-羟基丁酸激活的Gi/o蛋白偶联受体。尽管GPR109A最初被鉴定为烟酸受体，但生理水平的烟酸不足以激活GPR109A。因此，GPR109A作为FFAs受体的作用引起了相当大的关注。GPR109A在脂肪细胞、免疫细胞和结肠上皮细胞中表达，其免疫调节功能已被广泛研究。丁酸激活GPR109A通过促进产生IL-10的细胞和调节性T细胞的分化抑制结肠炎症。高纤维饮食保护野生型小鼠免受葡聚糖硫酸钠诱导的结肠炎，但在GPR109A缺陷小鼠中未能发挥这种保护作用。高纤维饮食对结肠炎的保护作用是通过激活NLRP3炎症小体和促进具有抗炎特性的IL-18产生介导的。因此，SCFA-GPR109A信号介导的免疫调节对于维持结肠上皮完整性至关重要。
在脂肪细胞中，烟酸通过GPR109A激活发挥抗脂解作用。烟酸激活GPR109A降低细胞内cAMP水平，并减少PKA介导的激素敏感性脂肪酶（hormone-sensitive lipase, HSL）激活，最终导致脂肪组织释放FFA减少。然而，关于SCFA介导的GPR109A信号在代谢调节中的作用研究很少，因此需要进一步调查。
在过去几十年中，由MCFAs组成的中链甘油三酯（medium-chain triglycerides, MCTs）已被用于高能量需求患者的医疗应用。近年来，MCFAs已成为具有抗肥胖作用的有吸引力的膳食油，并且MCFAs对代谢健康有益作用的分子机制已被研究。MCFAs对葡萄糖代谢发挥有益作用的机制之一是通过激活GPR84。GPR84是Gi/o偶联受体，主要被癸酸和月桂酸激活。口服癸酸增加野生型小鼠血浆GLP-1水平并增强葡萄糖耐量，但在GPR84缺陷小鼠中则不然。此外，GPR84激动剂embelin以剂量依赖性方式直接促进肠内分泌STC-1细胞分泌GLP-1，而这种GLP-1分泌的增加在STC-1细胞中被Gpr84 RNA干扰抑制。因此，MCFA介导的GPR84激活通过促进GLP-1分泌有助于维持葡萄糖稳态。
GPR84主要在骨髓和外周白细胞中表达。尽管GPR84在大多数组织和细胞类型中表达较低，但它被促炎刺激上调。例如，用脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）刺激的巨噬细胞和HFD喂养小鼠的脂肪组织中GPR84表达增加。迄今为止，GPR84的免疫调节功能已被报道。GPR84基因敲除小鼠在HFD条件下发展为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（metabolic dysfunction-associated steatohepatitis, MASH）。在饮食诱导的MASH小鼠模型中，补充癸酸或月桂酸改善MASH的病理特征。有趣的是，HFD喂养增加野生型小鼠肝脏MCFA水平，这些内源性MCFAs通过抑制巨噬细胞过度活化保护肝脏免受脂毒性。因此，MCFA-GPR84信号可能通过免疫细胞和脂肪细胞之间的串扰防止过量膳食脂肪摄入诱导的MASH发展。
最近，嗅觉化学感受器Olfr78和Olfr558被重新表征为FFAs的受体。除嗅觉上皮外，小鼠Olfr78和Olfr558在多种组织中表达，包括肠道、肾血管和平滑肌细胞。两种受体在嗅觉上皮中与Golf蛋白偶联，在外周组织中与Gs蛋白偶联，并通过增加cAMP产生转导信号。Olfr78被乙酸和丙酸激活，EC
50值分别为2.35 mM和920 μM。响应丙酸，Olfr78促进野生型小鼠分离肾小球释放肾素。肠内分泌STC-1细胞的PYY分泌也受Olfr78激活调节。Olfr558可被SCFAs和MCFAs激活。Olfr558在负责释放血清素、GLP-1和PYY的胃肠内分泌细胞中表达。口服壬酸增加大鼠循环GLP-1水平并降低血糖水平。此外，丁酸激活Olfr558抑制棕榈酸诱导的肠道屏障破坏。尽管预测通过Olfr78和Olfr558的信号传导参与多种生理过程，但其功能仍 largely 未知。因此，需要进一步研究阐明它们在维持健康中的作用。
4. 结论
多条证据表明，包括2型糖尿病在内的多种代谢疾病与饮食习惯相关。因此，营养传感机制受到了相当大的关注。一组GPCRs已被鉴定为被FFAs激活的营养传感受体，并且它们在维持代谢功能中的生理重要性已被揭示。这些受体被称为FFARs，通过促进胰岛素和GLP-1分泌，在过量脂肪摄入期间有助于预防肥胖和肥胖诱导的葡萄糖不耐受。GLP-1受体激动剂已被证明在改善血糖控制和胰岛素敏感性方面有效，目前在全球范围内用于治疗2型糖尿病患者。尽管FFAR激动剂与其他抗糖尿病药物（包括GLP-1受体激动剂）之间潜在的协同作用仍有待阐明，但合成FFAR激动剂似乎是通过促进GLP-1分泌进行临床治疗糖尿病的有前景的候选药物。
迄今为止，许多合成FFAR1激动剂已被开发并进入临床试验。其中一种激动剂fasiglifam（TAK-875）已进入III期临床试验，并在治疗2型糖尿病中显示出强效作用。然而，由于肝毒性，fasiglifam在临床批准前的最后阶段被停止临床开发。另一种合成FFAR1激动剂TSL-1806（LY-2922470）已完成I–II期临床试验，并显示出良好的安全性和降糖功效。因此，TSL-1806曾被期望在糖尿病治疗及糖尿病以外适应症中具有潜在应用。然而，TSL-1806表现出较差的药代动力学特性，由于其快速代谢，无法在人类中实现每日一次口服给药。需要进一步研究来确定FFAR1激动剂的临床可行性。
GPCRs的变构调节剂通过与内源性配体占据的正构位点不同的结合位点相互作用，在GPCR信号中发挥关键作用。变构调节剂提供高选择性和功效，因此因其治疗人类疾病的潜力而受到广泛关注。此外，异二聚体GPCR亚基之间的相互作用本质上是变构的，GPCR异二聚化可以通过变构机制改变激动剂识别和信号传导。迄今为止，已开发出几种靶向FFARs的变构激动剂。AM-1638和AM-5262是全变构FFAR1激动剂，可激活Gs和Gq/11蛋白并促进胰岛素和肠促胰素分泌。4-(呋喃-2-基)-2-甲基-5-氧代-N-(邻甲苯基)-1,4,5,6,7,8-六氢喹啉-3-甲酰胺（AR420626）是一种FFAR3选择性变构激动剂，可在结肠隐窝培养物中刺激GLP-1分泌。4-氯-α-(1-甲基乙基)-N-(2-噻唑基)苯乙酰胺（4-CMTB）是一种新型变构FFAR2激动剂，可激活Gq/11和Gi/o通路。4-CMTB刺激肠内分泌STC-1细胞分泌GLP-1并促进中性粒细胞趋化。然而，没有变构FFAR激动剂被批准用于临床。
最近的研究基于体外细胞系和体内动物模型的研究，强调了FFARs在维持代谢健康中的生物学重要性。因此，设计和发展最佳激动剂已引起相当大的关注，并且已经进行了评估其安全性和有效性的人体转化研究。特别是，靶向FFAR1的分子的抗糖尿病作用已在体外和体内模型中得到广泛研究。然而，尽管在动物模型中具有有前景的功效，但尚无FFAR1激动剂被批准用于2型糖尿病患者的临床使用，表明在人类中的治疗效果有限。由于意外的肝毒性，fasiglifam（TAK-875）尚未被批准上市或临床使用，这些不良反应似乎与FFAR1靶向无关。因此，进一步优化fasiglifam（TAK-875）可能促进其在2型糖尿病治疗中的临床应用。
FFARs的激活通过G蛋白依赖性或非依赖性通路导致细胞内cAMP或Ca
2+水平的变化。通过这些信号通路，FFARs发挥多种生理功能。然而，下游FFAR信号与其生理功能之间的分子联系仍然知之甚少。因此，需要进一步研究阐明FFARs维持代谢健康的信号机制。
