《Brain, Behavior, and Immunity》：CSenescence-associated-secretory phenotype proteins and inflammatory pathways are involved in psychosis: A transdiagnostic study using the Human Connectome Project for early psychosis (HCP-EP) data
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•首次大规模跨诊断早期精神病血浆蛋白质组学研究。•衰老相关分泌表型（SASP）蛋白在精神病中升高。•使用基因集富集分析（GSEA）分析全部374种蛋白。•GSEA揭示精神病中存在TNF应答和单核细胞趋化富集。•与较高体重指数和较低幸福感相关的富集蛋白集。引言精神病性障碍是一类
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首次大规模跨诊断早期精神病血浆蛋白质组学研究。
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衰老相关分泌表型（SASP）蛋白在精神病中升高。
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使用基因集富集分析（GSEA）分析全部374种蛋白。
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GSEA揭示精神病中存在TNF应答和单核细胞趋化富集。
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与较高体重指数和较低幸福感相关的富集蛋白集。
引言
精神病性障碍是一类严重影响个体心理健康的疾病（Crespo-Facorro等，2021），涵盖多种诊断类别，如精神分裂症、分裂情感性障碍、双相障碍和伴有精神病性症状的重性抑郁障碍。然而，这些诊断类别未能充分捕捉跨越这些疾病共有的现象学、生物学和遗传学特征（Maj，2018）。因此，识别精神病性障碍的跨诊断生物标志物已成为当代精神病学的重要目标之一（Dalgleish等，2020）。这些生物标志物有望阐明各种疾病间共同的生物学机制，加深我们对潜在病理生理学的理解，并促进个性化、有效的治疗（Kotov等，2024；McGorry和Nelson，2016）。
循环蛋白反映器官功能的生理状态，包括为正常功能或损伤后而分泌、排泄或以其他方式从组织释放的蛋白，以及对这些蛋白的免疫应答及其代谢（Elmas等，2024）。它们可能反映了基因组、表观基因组和转录组变异与环境和发育因素相互作用的功能后果（Borgmann-Winter等，2020；Guan等，2022）。基于血液的蛋白生物标志物可通过微创且相对经济的方法可靠地识别和测量（Muneer，2020）。因此，它们被认为可作为预防和治疗干预的优秀生物标志物（Elmas等，2024），以及用于精神障碍的疾病发作检测（Byrne等，2024）、疾病轨迹分期（Muneer，2020）和疾病进展监测（Smith等，2024）。
先前的研究表明，精神病中存在多种蛋白的改变，包括与补体和凝血通路相关的蛋白（Byrne等，2024）、炎症应答（Eren等，2023；Haroon等，2024）、氧化应激、脂质和能量代谢（Guan等，2022）、细胞止血（Santa Cruz等，2021）、细胞调节（Elmas等，2024）、细胞通讯（Shen等，2024）以及细胞外基质（Seitz-Holland等，2024a；Seitz-Holland等，2021）。这些发现与以下观点一致：即至少部分精神病个体表现出生物学通路的异常调控，如炎症应答（Muller等，2015）和氧化应激稳态（Yao和Keshavan，2011），这可能反映了早衰表型（Diniz等，2024；Kirkpatrick等，2008）。事实上，正如大规模纵向分析所强调的，相当大比例的精神病个体在其一生中经历早期的认知损害，以及临床（Kotov等，2017）和认知功能衰退（Fett等，2020）。精神病个体表现出更高的痴呆发生率（Stroup等，2021）、更多的身体共病、过早死亡（Liu等，2017）以及与衰老相关的脑结构变化（Seitz-Holland等，2024b）。此外，多项研究报告了精神病中存在端粒缩短的证据，尽管研究结果仍有分歧（Galletly等，2017；Polho等，2015；Russo等，2018；Wolkowitz等，2017）。
尽管这些发现提示了蛋白标志物在识别早衰表型方面的潜力（Campeau等，2022；Chen等，2024；Diniz等，2024），但仍存在若干局限性。首先，跨诊断精神病样本的研究很少。此外，许多已发表的研究仅关注少量蛋白，这可能掩盖了更广泛功能通路的功能障碍（Westacott和Severance，2024）。因此，本研究旨在考察过去五年内被诊断为精神病性障碍个体的蛋白质组学特征。具体而言，我们使用了人类早期精神病连接组计划（HCP-EP）样本（Jacobs等，2025），该样本是根据研究域标准（RDoC）框架（Insel等，2010）的精神建立的，旨在超越传统诊断，聚焦于生物学指导的维度和表型。
为检验我们关于早期精神病与早衰相关蛋白质组学特征相关的假设，我们利用新型技术同时检测多种蛋白，以描绘复杂的、多因素的病理生理过程（Muneer，2020），并采用双重分析策略。首先，我们基于衰老相关分泌表型（SASP）蛋白计算了一个与细胞衰老相关的靶向指数。细胞衰老代表一种多方面的应激反应（Hayflick和Moorhead，1961），在此过程中细胞不可逆地停止分裂（"僵尸细胞"）（Herranz和Gil，2018），并采取复杂的分泌表型（Basisty等，2020）。尽管SASP蛋白的具体谱可能因细胞类型而异，但一组核心蛋白——对细胞周期调控、通讯和免疫-炎症应答至关重要（Gu和Kitamura，2012）——被所有衰老细胞一致表达，包括脑细胞（Salminen等，2011；Sierra等，2007）。在健康组织中，这些蛋白在维持稳态方面发挥着关键作用（Neves等，2015；Storer等，2013）；然而，其随年龄增加而增殖以及衰老细胞的积聚与组织退化有关（van Deursen，2014）。2017年，Diniz等人开发了一个SASP指数以反映全身衰老相关过程（Diniz等，2017）。作者根据临床前研究选择了22种蛋白，该研究表明来自不同谱系的衰老成纤维细胞分泌一组共同的蛋白，包括炎症性和免疫调节性细胞因子和趋化因子、生长因子、蛋白酶和细胞表面分子（Coppe等，2008）。他们对22种蛋白应用了主成分分析（PCA），并将第一主成分命名为SASP指数。SASP指数与年龄和认知功能相关（Diniz等，2017），后续研究表明其与抑郁症（Diniz等，2017；Diniz等，2019）、双相障碍（Tessema等，2024）、脑结构异常（Mendes-Silva等，2019）、认知损害和较差的身体健康（Seitz-Holland等，2023）相关。除分析SASP指数外，我们还对全部374种蛋白进行了无偏的基因集富集分析（GSEA）。GSEA并非独立检验每种蛋白，而是评估预定义的生物学通路是否被集体富集（Ashburner等，2000；Kanehisa和Goto，2000；Milacic等，2024）。这种基于通路的方法大幅降低了数据维度，并提供了具有生物学可解释性的结果。最后，在探索性分析中，我们考察了SASP/蛋白通路与生物-心理-社会变量之间的相关性。
章节摘要
受试者招募
HCP-EP研究于2016年至2022年间在四家机构招募受试者，包括马萨诸塞总医院（MGH）、麦克林医院、贝斯以色列女执事医疗中心（BIDMC）和印第安纳大学（Jacobs等，2025）。在马萨诸塞总医院，受试者通过首发和早期精神病项目及住院转诊入组；麦克林医院则使用其麦克林OnTrack项目以及来自麦克林精神病性障碍住院、居住和日间的转诊。
人口学特征
跨诊断精神病组比健康对照组更年轻（平均年龄：22.44岁 vs. 25.29岁），且女性比例较低（27% vs. 49%）。与健康对照组相比，跨诊断精神病个体受教育程度较低，且BMI更高（26.29 vs. 23.16）。终身吸烟和终身药物使用在跨诊断精神病组中更为普遍。而过去一个月的饮酒情况更为普遍。
讨论
本研究考察了作为HCP-EP项目的一部分所收集的跨诊断早期精神病样本的蛋白质组学特征。为检验我们的早衰假设，我们分析了SASP指数——一种此前已在抑郁症中研究过的细胞衰老指数（Diniz等，2017；Diniz等，2019；Seitz-Holland等，2023）。虽然我们仅观察到少数个体蛋白的组间差异，但跨诊断精神病组的SASP指数显著升高。互补的通路
结论
本研究为早期精神病的蛋白质组学景观提供了新的见解。通过计算SASP指数并通过通路分析筛选374种血浆蛋白的特定蛋白质组，我们发现了SASP水平升高以及细胞对肿瘤坏死因子的应答和单核细胞趋化通路的显著富集。这些发现与先前将精神病与早衰和炎症反应增加联系起来的研究一致。重要的是，我们的结果强调了
CRediT作者贡献声明
Johanna Seitz-Holland：撰写——初稿、可视化、验证、项目管理、方法论、资金获取、正式分析、数据整理、概念化。Moritz Haaf：撰写——初稿、可视化、软件、方法论、正式分析、数据整理、概念化。Ana Paula Mendes-Silva：撰写——审阅与编辑、可视化、验证、方法论。Nora Penzel：撰写——审阅与编辑、可视化、软件、方法论。Cornelius
利益冲突声明
作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：Dost ?ngür在过去12个月内接受了Boehringer-Ingelheim的酬金。作者无其他利益冲突。
致谢
本项目的数据收集得到了美国国家精神卫生研究所（5U01MH109977）的支持。Johanna Seitz-Holland获得了哈佛医学院Livingston奖学金、BBRF青年研究员资助（由Mary和John Osterhaus及脑与行为研究基金会资助，Johanna Seitz-Holland）、NIMH资助的K99MH131850，以及来自Brigham研究所女性脑倡议的探索奖。Moritz Haaf得到了德国
Johanna Seitz-Holland|Moritz Haaf|Ana Paula Mendes-Silva|Nora Penzel|Cornelius Berberich|Sylvain Bouix|Michael J. Coleman|Elana Kotler|Nicholas Kim|Katherine E. Burdick|Roman Kotov|Peter Falkai|Mark Vangel|Gregor Leicht|Christoph Mulert|Tilo Kircher|Kathryn E. Lewandowski|Daphne Holt|Matcheri S. Keshavan|Dost ?ngür|Marek Kubicki
