《Brain Research》：Alzheimer’s disease-associated transcriptional signatures define prognostic subtypes in glioma
编辑推荐：
•阿尔茨海默病相关基因定义了胶质瘤的分子和免疫亚型。•14基因AD驱动评分（ADDs）在独立的胶质瘤队列中分层了总生存期。•连续型ADDs在调整已建立的分子标志物后仍保留预后价值。•高ADDs与免疫浸润及免疫调节活性相关。•人类蛋白质图谱（Human Protein Atla
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阿尔茨海默病相关基因定义了胶质瘤的分子和免疫亚型。
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14基因AD驱动评分（ADDs）在独立的胶质瘤队列中分层了总生存期。
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连续型ADDs在调整已建立的分子标志物后仍保留预后价值。
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高ADDs与免疫浸润及免疫调节活性相关。
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人类蛋白质图谱（Human Protein Atlas）数据为所选签名基因提供了正交支持证据。
引言
胶质瘤是成人中枢神经系统最常见的恶性原发性肿瘤，包括通过组织病理学和分子改变定义的多种生物学实体（Ostrom等，2018；McBain等，2021；Louis等，2021）。其临床行为反映了瘤间和瘤内异质性、细胞可塑性、弥漫性侵袭以及与神经、血管和免疫区室的相互作用（Doroszko等，2025；Tang等，2025）。手术、放射治疗、烷化剂化疗、靶向药物和免疫治疗策略在特定情况下改善了疾病控制，但持久获益仍然有限，尤其是在胶质母细胞瘤中（McBain等，2021）。因此，预后评估需要超越WHO分级、IDH突变、1p/19q共缺失和MGMT启动子甲基化等已建立的决定因素之外的生物标志物。
阿尔茨海默病（AD）的特征是进行性认知下降、突触功能障碍、神经炎症和神经元丧失（Graff-Radford等，2021）。AD和胶质瘤可涉及重叠的转录过程，包括囊泡运输、钙稳态、神经递质信号传导、代谢应激和免疫调节（Hanahan，2022；Krishna等，2023；Zheng等，2023；Venkatesh等，2015）。神经元活动也可通过neuroligin-3的分泌促进胶质瘤生长（Eteleeb等，2024）。这些重叠为探讨AD中改变基因是否也可对胶质瘤进行分层提供了依据。然而，脑肿瘤中神经元或突触基因的富集并不能证明AD与胶质瘤之间存在因果性交互作用。在本研究中，"AD相关"一词指发现基因集的来源，并非暗示流行病学或机制上的因果关系。
大型公共转录组资源允许在队列间系统地评估疾病相关程序，但同时也引入了技术和生物学挑战。平台差异、样本处理、脑区差异、肿瘤纯度、基质和免疫组成以及批次校正等因素可能影响差异表达和通路分析结果（Patel等，2014）。脑多组学研究进一步证明了AD存在显著的分子异质性（Jiang等，2022）。因此，从TCGA、GTEx、GEO和CGGA中产生的结果应视为假设生成性的，需要利用正交的蛋白质资源和独立的临床标本进行验证。
胶质瘤免疫微环境包含肿瘤相关巨噬细胞、淋巴细胞群、树突状细胞及其他基质成分，这些成分可能同时促进免疫激活和免疫抑制（Narote等，2025；Lv等，2022）。因此，我们考察了在调整成人弥漫性胶质瘤的主要分子分类器之后，AD相关转录评分是否仍保留预后信息。
我们在独立的AD脑数据集中鉴定了AD相关的差异表达基因，并评估了它们在胶质瘤队列中的转录、预后、免疫和突变相关特征。我们构建了一个14基因AD驱动评分（ADDs），测试了其在WHO分级、IDH状态、1p/19q共缺失和MGMT启动子甲基化之外的增量价值，并在人类蛋白质图谱中审查了蛋白表达和预后证据。IMvigor210尿路上皮癌分析仅作为跨癌种探索性分析保留，并未被解释为胶质瘤特异性免疫治疗预测的证据。
章节摘要
数据获取与差异表达分析
从GEO数据库获取了包含97例AD病例和98例对照脑组织样本的阿尔茨海默病数据集GSE132903。微阵列数据使用RMA背景校正和标准化处理。探针ID根据平台注释为基因符号。当多个探针对应同一基因时，取中位数表达值进行汇总（Piras等，2019）。该数据集作为鉴定分子签名
AD相关差异表达基因的鉴定与功能富集
在GSE132903数据集中，共鉴定出470个差异表达基因，定义为阿尔茨海默病相关基因（图1A）。功能富集分析揭示了一个以突触囊泡钙依赖性胞吐、离子运输和神经递质系统为核心的异常轴，GO和KEGG分析结果均支持这一结论。GO分析显示这些基因主要富集于突触内的囊泡介导运输、调控性胞吐
讨论
本研究鉴定了一个AD相关转录程序，该程序对胶质瘤结局和免疫特征进行了分层。修订分析的主要进展在于，连续型ADDs在调整WHO分级、IDH突变、1p/19q共缺失和MGMT启动子甲基化后仍保留了预后信息。已建立的分子分类和当代靶向治疗框架仍然是预后和治疗选择的核心（Yang等，2022；Baker等，2024）。尽管
数据和材料的可用性
本研究分析的所有数据集均公开可从以下存储库获取。
GEO（基因表达综合数据库，美国国家生物技术信息中心）：阿尔茨海默病微阵列数据集GSE132903从GEO数据库获取（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE132903）。TCGA（癌症基因组图谱，基因组数据中心）：胶质瘤（GBM和LGG）的体细胞突变和临床数据从TCGA GDC数据门户下载
CRediT作者贡献声明
付俊武：撰写——审阅与编辑，撰写——原始草稿，可视化，验证，软件，方法学，调查研究，形式分析，数据管理，概念构思。任向前：撰写——审阅与编辑，撰写——原始草稿，可视化，验证，软件，方法学，形式分析，数据管理，概念构思。杨承永：撰写——审阅与编辑，软件，方法学，形式分析，数据管理。柯戴：撰写——审阅与编辑，可视化，
人类伦理与参与同意声明
不适用。本研究分析的是公开可用的、已去标识化的数据集，未涉及新招募的人类参与者或新采集的临床标本。
作者贡献
付俊武和任向前对本工作贡献同等，并共同担任第一作者。付俊武、杨承永、项鑫、任向前和张国庆构思并设计了本研究。
付俊武和杨承永起草了本手稿。
付俊武、杨承永、柯戴、任向前和王军管理了数据并提供了分析资源。
付俊武、杨承永、项鑫、任向前和张国庆分析并解释了数据。所有作者均审阅并批准
利益冲突声明
作者声明不存在可能影响本文所报告工作的竞争性经济利益或个人关系。
付俊武|任向前|杨承永|柯戴|王军|项鑫|张国庆
