综述：炎症相关肿瘤发生过程中基因组与表观基因组演化中的衰老生态系统

《Cancer Genetics》：The Senescence Ecosystem in Genomic and Epigenomic Evolution during Inflammation-Associated Carcinogenesis

　　

•持续性衰老将慢性炎症与恶性进展联系起来•衰老生态系统整合了细胞和组织水平的癌症机制•器官特异性轨迹揭示了共同的和不同的致癌途径•精准衰老疗法需要生物标志物引导的分阶段干预引言慢性炎症是癌症的一个已知驱动因素。持续感染、自身免疫、代谢损伤和环境暴露反复损伤组织并激活代偿性修复。这些过程增加了炎症性肠病患者结直肠癌的风险、慢性病毒性肝炎和代谢功能障碍相关脂肪性肝炎患者肝细胞癌的风险、幽门螺杆菌感染后胃癌的风险、慢性胰腺炎后胰腺导管腺癌的风险，以及慢性阻塞性肺疾病患者肺癌的风险[1,2,3,4,5,6]。在这些情况下，致癌过程不是孤立的遗传事件，而是组织损伤、炎症信号传导、异常修复和克隆选择的累积结果[7,8,9]。尽管病因和器官背景不同，这些疾病具有若干共同特征：活性氧和氮物种的持续产生、反复的DNA损伤、表观遗传紊乱、异常再生、纤维化和免疫监视受损[10,11,12,13]。这些过程创造了一个微环境，在此微环境中癌前克隆可以出现和扩张。然而，炎症本身并不决定结局，因为许多患者多年来保持稳定，而另一些患者则迅速进展[14,15]。因此，一个核心问题是如何使一个自限性修复反应转变为一种支持恶性演化的持续性组织状态。细胞衰老被认为有助于这一转变[16,17]。它经典地定义为由端粒功能障碍、治疗或其他应激引起的持久性增殖停滞[18,19]。应激诱导的衰老包括由异常癌基因信号传导触发的癌基因诱导性衰老（OIS）和由氧化性、基因毒性、代谢性或其他亚致死性应激诱导的应激诱导性早衰（SIPS）。然而，衰老细胞并非惰性细胞。它们仍然代谢活跃，并经历染色质、存活信号传导、环境感知和细胞间通讯的广泛变化[20,21,22,23]。其效应取决于诱导刺激、细胞类型、持续时间和免疫清除效率[23,24]。急性衰老反应可以抑制受损细胞并支持组织修复，而慢性衰老可以维持炎症并破坏组织结构[22,25,26]。这些非细胞自主效应的主要介导因子是衰老相关分泌表型（SASP），一种由细胞因子、趋化因子、生长因子、蛋白酶、脂质、代谢物和细胞外囊泡组成的背景依赖性混合物[27]。在急性损伤期间，有限的SASP可以招募免疫细胞并支持再生[28,29]。当衰老细胞持续存在时，持续的SASP信号传导可以通过旁分泌信号传导传播衰老相关应激，抑制有效免疫，激活成纤维细胞，改变血管功能，并重塑细胞外基质[30,31,32,33]。因此，最初保护组织的同一程序后来可以促成致癌过程。这种双重性最好从组织水平来理解。衰老的上皮细胞、基质细胞、内皮细胞和免疫细胞通过NF-κB、JAK/STAT、TGF-β、cGAS–STING和mTOR信号传导相互作用，创造空间受限且时间变化的微环境，这些微环境可能改变遗传或表观遗传改变的克隆的适应性[27,29,30,34,35]。我们使用衰老生态系统这一术语来描述这种网络，同时承认在癌症免疫学中已经描述了类似的时空衰老细胞生态系统[36]。因此，我们的重点不在于术语本身，而在于一个将微环境拓扑结构和时间持久性与克隆特异性选择联系起来的操作性框架。现有的综述在很大程度上通过个体机制、SASP或器官特异性肿瘤微环境来考虑衰老，但很少将细胞内基因组损伤和持续表观基因组重编程与空间组织、时间持久性以及跨慢性炎症性疾病的克隆特异性适应性整合在一起[36,37]。本综述通过衰老生态系统框架（SEF）来弥补这一差距，该框架将衰老视为恶性演化的动态多细胞背景，并提出了关于微环境位置、状态转换和遗传或表观遗传改变克隆选择之间可检验的关系。本综述首先定义衰老程序，然后考察炎症相关致癌过程中细胞内损伤、基因组和表观基因组演化以及组织相互作用。接下来我们比较器官特异性轨迹并评估新兴生物标志物和治疗策略。最后，我们呈现围绕空间组织、时间变化和克隆选择的SEF，包含明确的预测和局限性（图1）。这是一篇结构化叙述性综述，而非系统综述或荟萃分析。相关文献通过有针对性的PubMed检索和参考文献追溯确定，优先关注国际细胞衰老协会（ICSA）共识、纵向人类队列、具有空间或克隆分辨率的研究以及扰动衰老细胞或定义性信号通路的实验。最近的综述用于构建广义领域框架，而机制性声明则优先锚定于原始研究。与炎症相关致癌直接相关的文献优先于一般衰老相关性研究。证据根据研究设计进行描述。纵向人类研究可以建立时间关联但仍易受残余混杂因素影响；横断面人类研究确定共定位或相关性；动物谱系追踪、耗竭或通路扰动研究在模型内提供较强的因果证据；体外研究定义细胞机制但可能无法再现组织生态。因此，我们将因果语言保留给适当控制的扰动研究，并在跨物种、器官或疾病阶段外推时使用限定语言。衰老可能是慢性损伤的后果、共享暴露因素（如年龄、吸烟、感染或代谢功能障碍）的相关因素，或是在损伤最严重处积累的防御性反应[37]。证明独立的生态系统贡献需要时间顺序、对损伤负担和基因型的调整、衰老微环境先于克隆扩张的空间证据，以及显示破坏微环境会改变克隆轨迹的选择性扰动。节段摘要细胞衰老是动态的应激反应而非终末细胞命运细胞衰老最初被描述为培养体细胞的有限复制寿命，后来被认识到是对多种应激的肿瘤抑制性反应[38]。当代证据更广泛地将其定义为一种异质性应激程序，特征为持久性细胞周期停滞、改变的染色质和代谢、对凋亡的抵抗以及与环境中的活跃通讯[39,40,41,42]。这些特征因细胞类型而异，且并非SASP建立自维持的炎症回路在有效修复期间，SASP因子招募巨噬细胞、自然杀伤细胞和其他免疫群体，促进基质周转，并支持再生[88]。衰老细胞的清除随后终止反应。这种序列保留了停滞的肿瘤抑制性益处，同时限制了炎症和促有丝分裂信号的长期暴露[84,87]。当清除失败时，NF-κB、C/EBPβ、mTOR、JAK/STAT和cGAS–STING信号传导可以在起始损伤之后维持SASP。持续性衰老重组组织生态系统慢性炎症组织是动态系统，其中上皮、免疫、基质、血管、神经和细胞外基质成分持续相互作用[140]。持续性衰老细胞可以通过SASP、代谢物、细胞外囊泡和直接接触来重组这些相互作用[84]。因此，生物学后果不仅取决于衰老细胞的数量，还取决于其位置、伴侣和持续时间[141]。所产生的衰老表型受到塑形器官特异性炎症相关致癌轨迹起始细胞类型和主导重塑区室因器官而异，但有人提出了一个反复出现的序列：反复损伤诱导衰老；持续性SASP和缺陷性清除改变免疫和基质行为；组织结构和代谢被重塑；适应性克隆扩张[183,184,185,186]。因此，需要器官特异性分析来识别这一共享序列在何处可能被打断（表S1）。从静态衰老标志物到动态风险评估衰老的可靠检测很困难，因为没有通用标志物，且许多特征与静止、分化、炎症或应激重叠[252]。因此，有用的评估必须建立细胞身份和生长停滞，表征功能输出，并将细胞置于其空间和时间内上下文中。临床问题不仅是衰老细胞是否存在，而是它们是短暂且具修复性的，还是持续且具病理性的。生物标志物衰老的双重性质定义了治疗窗口衰老具有治疗吸引力，因为持续性衰老细胞是可调节的，但其保护功能施加了狭窄的窗口[42,288,289]。短暂性衰老限制受损细胞并支持修复；病理性持续存在维持SASP、纤维化和免疫功能障碍[288,290]。因此，治疗必须区分状态、位置和疾病阶段。诱导衰老可以抑制肿瘤生长，却留下支持复发的残余群体，而结论与未来展望细胞衰老既非普遍保护性也非普遍病理性。其早期益处来源于持久性生长停滞和协调的组织修复，而其病理性效应出现于衰老细胞持续存在、逃避免疫清除并维持炎症信号传导时[37,63,252]。这一转变可以促发免疫功能障碍、纤维化、血管和基质重塑、代谢适应和克隆选择[23,41,93,252]。衰老生态系统框架组织了这些结论……数据可用性本研究是一篇文献综述，未产生任何新的实验数据。本综述中引用和分析的所有数据均在所引出版物中公开可获得。资助本研究获得了江苏省重点研发计划（BE2023789）、国家自然科学基金（82371919, 82603955, 82171925, 82202135）、山东省医药卫生科技项目（202609011001）、中华中医药学会青年英才支持计划（2024-QNRC2-B16）、中国博士后科学基金（2023M741808）以及江苏省优秀青年医生基金会的资助。作者贡献曹颖颖：原创草稿撰写、可视化、调研、正式分析、数据整理、概念构思。郭凯：原创草稿撰写、可视化、调研、正式分析、数据整理、概念构思。王德坤：审阅与编辑、监督、方法论。王中秋：审阅与编辑、可视化、监督、项目管理、概念构思。任帅：审阅与编辑、验证、监督、项目管理。未引用参考文献[235]CRediT作者贡献声明曹颖颖：原创草稿撰写、可视化、调研、正式分析、数据整理、概念构思。郭凯：原创草稿撰写、可视化、调研、正式分析、数据整理、概念构思。王德坤：审阅与编辑、监督、方法论。王中秋：审阅与编辑、验证、监督、项目管理、概念构思。任帅：审阅与编辑、验证、监督、项目管理。曹颖颖|郭凯|王德坤|王中秋|任帅