《Cancer Letters》：Endometriosis from Initiation to Innovation: Immune Microenvironments, Clonal Lesion Biology, and the Emerging Therapeutic Pipeline
• 子宫内膜异位症表现出克隆演化(clonal evolution)和类癌病灶行为。
• 病灶微环境驱动免疫逃逸(immune escape)、纤维化(fibrosis)和血管生成(angiogenesis)。
• 卵巢子宫内膜异位症为恶性转化(malignant transformation)提供了微环境。
• 先进模型捕获病灶异质性和治疗反应。
• 肿瘤学衍生的靶点可能实现精准、保留生育功能的治疗。
1. Introduction
引言指出，子宫内膜异位症是一种慢性、雌激素依赖的炎症性疾病，以子宫内膜样腺体和间质出现在宫腔外为特征，并逐渐被视为系统性多器官疾病。其症状常始于青春期，导致教育、心理和生育健康方面的显著影响，但诊断延误仍普遍存在。该病还带来巨大的直接和间接经济负担。文章旨在重新评估该病为克隆性、微环境驱动、部分具有肿瘤样生物学特征的疾病，并综述其发病机制、病灶微环境、免疫功能障碍、实验模型及新兴治疗方向，同时关注卵巢炎症重塑和癌症相关分子程序对精准治疗及恶性转化拦截的意义。
2. Disease initiation and early pathogenesis
- Classical retrograde menstruation and implantation：Sampson 的经血逆流学说仍是主导框架，但现代证据表明病灶建立是动态、周期依赖的过程，而非单次种植事件。解剖学因素影响逆流程度；分子研究发现在位内膜存在克隆性扩增的上皮群体及 KRAS、PTEN、ARID1A 等体细胞改变，支持种植-选择模型。
- Stem/progenitor cell dissemination：子宫内膜中存在上皮和间质干/祖细胞，少数具有克隆形成能力的细胞可能比分化细胞更易存活、附着并起始病灶。淋巴结中 Sox2 阳性干细胞样细胞的发现支持祖细胞经淋巴血管播散的假说。
- Coelomic metaplasia, Müllerian remnants, and extra-pelvic disease：体腔上皮化生学说可解释无月经或宫外病变；MRKH 综合征和胸腔/膈肌子宫内膜异位症支持多机制模型，包括胚胎残留和局部组织重塑。
- Genetic, epigenetic, and hormonal susceptibility：多祖先基因组研究扩展了风险位点，表观遗传异常可能稳定病变表型；孕酮抵抗是核心概念，涉及受体、染色质和转录水平的持续异常。
- The eutopic endometrium as “ground zero”：在位内膜在疾病起始中发挥关键作用；小鼠模型显示异位病灶和位内膜中雌激素、炎症、血管生成和纤维化通路协同激活，人类单细胞分析显示病灶具有缺氧适应和代谢重编程。
- Microbiome, barrier dysfunction, and early lesion establishment：阴道、口腔、肠道等多部位微生物失调与疾病相关；肠道微生物代谢物如乙酸和丁酸可通过特定通路改善或促进病灶行为；孟德尔随机化研究提示部分菌群与风险存在因果关联，但方向性和普适性尚待明确。
3. Endometriosis at the interface of clonal lesion biology and cancer
子宫内膜异位症在组织学上良性，但部分病灶，尤其是卵巢病灶，可能存在分子和微环境特征推动良性-非典型-恶性连续过程。流行病学支持其与子宫内膜异位症相关卵巢癌的关联，尤以透明细胞和子宫内膜样癌为主，但总体绝对风险低。非典型子宫内膜异位症被认为是最可能的前驱病变，并与邻近癌共享 ARID1A、PIK3CA、KRAS、PTEN 等突变。卵子宫内膜异位囊肿提供铁富集、氧化应激和炎症的微环境，可能促进基因组应激和克隆选择。该“癌症视角”的价值在于提供机制框架，而非将临床管理导向癌前干预。
4. Experimental and animal models of endometriosis
- 3D scaffolds and biomaterials (hydrogels, electrospun matrices)：三维支架和生物材料可模拟细胞外基质组成、刚度、孔隙和氧扩散等特征，弥补二维培养与人类病变结构复杂性之间的差距。水凝胶系统在生物化学线索和力学性能上可调，支持腺体组织和基质-上皮互作；电纺纤维基质更接近纤维化病变中的胶原网络，并可负载药物。这类系统可用于研究侵袭、纤维化、血管生成和多细胞互作，但尚缺乏标准化，且免疫和神经组分代表性有限。
5. Lesion microenvironment and immune ecology
- Peritoneal niche: mesothelium, fibroblasts, extracellular matrix, and peritoneal fluid：腹膜腔是浅表病灶种植的主要部位。间皮细胞和成纤维细胞被重编程为促粘附、促纤维化和孕酮抵抗状态；FAP 阳性活化成纤维细胞与胶原沉积和免疫浸润相关。腹膜液中富含炎症因子和细胞外囊泡，可通过 CD47/SIRPα 通路损害巨噬细胞功能；膜联蛋白 A2 下调削弱吞噬清除。
- Ovarian endometrioma niche: oxidative stress, iron overload, and follicular injury：卵巢子宫内膜异位囊肿形成半封闭出血腔，累积血红素、游离铁和活性氧。铁过载通过 ROS/HIF-1α/FSHR/CYP19A1 通路破坏颗粒细胞类固醇生成，损害卵泡支持和卵母细胞质量。
- Deep infiltrating disease: fibrosis, neuroangiogenesis, and pain：深部浸润病灶以纤维化、平滑肌浸润、血管重塑和丰富神经支配为特征，其微环境更依赖炎症-纤维化-神经免疫偶联。IL-8 信号在炎症和纤维化中发挥关键作用；疼痛被视为微环境产物，涉及肥大细胞、组胺和伤害感受器激活。
6. Immune dysfunction and immunopathology
- Innate immune dysfunction: macrophages, NK cells, neutrophils, and mast cells：巨噬细胞在腹膜和病灶中数量增加但功能受损，存在多种病灶相关表型；NK 细胞细胞毒性降低导致免疫逃逸；中性粒细胞和中性粒细胞胞外陷阱参与早期种植；肥大细胞通过 MRGPRX2-组胺/HRH1/TRPV1 通路促进疼痛。
- Adaptive immune remodeling: T cells, B cells, tertiary lymphoid structures, and autoimmunity：T 细胞呈现 IL-17 相关炎症偏移，调节性淋巴细胞可能维持局部耐受；病灶中出现三级淋巴结构和局部体液活化，腹膜液中检测到 p53 自身抗体，提示自身免疫样成分。
- Neuroimmune crosstalk and translational implications：伤害感受器通过 CGRP/RAMP1 信号与巨噬细胞通讯，直接促进病灶生长和疼痛。免疫功能障碍扩展了治疗靶点，包括细胞因子和趋化因子、神经免疫介质、血管生成和纤维化通路，为保留生育能力的非激素策略提供可能。
7. Unmet needs, translational priorities, and emerging drug development in endometriosis
诊断延误仍长达多年，且缺乏可替代现有诊断路径的生物标志物；月经血作为非侵入性样本有前景但尚未临床应用。现有治疗以症状抑制为主，缺少疾病修饰定义和终点。手术后复发率高，尤其是卵巢囊肿；ART 前切除囊肿可能不改善生育结局并降低卵巢储备。患者还存在显著精神共病、种族差异和试验代表性不足。未来试验需整合深层表型、数字症状追踪和影像学，以疼痛以外的生物学和功能结局为导向。
8. Recent and emerging drug development in endometriosis
- Next-generation hormonal agents：口服 GnRH 拮抗剂已成为最成熟的下一代激素平台，elagolix、relugolix 联合疗法和 linzagolix 等药物在降低痛经和非月经盆腔痛方面证据充分。加回疗法和剂量灵活性用于扩大治疗窗。这些策略标志着从单纯抑制卵巢功能向可逆、长效且耐受性好的“激素工程”转变。
- Selective progesterone receptor modulators and related agents：选择性孕激素受体调节剂(SPRMs)概念上可避免深度低雌激素状态。Vilaprisan 在Ⅱ期研究中显示疼痛获益信号，但受限于长期子宫内膜和肝脏安全性。新型 mesoprogestin 如 EC313 在临床前表现良好。
- Non-hormonal targets and small molecules：IL-1 阻断(anakinra)的试点研究可行；IL-8 轴抗体(AMY109)已进入早期临床，是转化研究典范。抗纤维化、抗血管生成、神经内分泌调节和药物重定位策略逐步推进。
- Biologics and advanced modalities：单克隆抗体和受体靶向、RNA 疗法、基因编辑仍处于早期；纳米颗粒、水凝胶和局部递送平台有望提高病灶部位药物浓度并降低系统毒性。
9. Industry pipeline landscape and clinical development status
- Early-stage and first-in-class targets (Phase I and preclinical)：早期项目更为机制驱动，聚焦炎症、纤维化、氧化应激、神经免疫和递送系统，并借鉴肿瘤微环境概念。瓶颈包括模型预测性不足、患者异质性和缺乏疾病修饰终点。
- Geographic, translational, and market perspectives; lessons from recent development; and strategic opportunities for future collaboration：全球管线需纳入更多样化的人群和真实世界数据；电子健康记录和人工智能有助于可计算表型分析和早期识别。成功的未来项目应整合基因组学、病灶生物学、数字健康工具和患者共同设计的结局。
10. Concluding remarks: toward disease-modifying and fertility-sparing therapies
结论强调子宫内膜异位症是异质性、慢性、系统性失调，需要将疾病修饰与症状缓解区分开。疾病修饰可操作化为持续病灶消退或稳定、纤维化减轻、复发减少、卵巢功能保留及治疗停药后持久获益。癌症相关视角仅用于风险分层研究，不意味着常规临床癌前管理。未来需结合人类组织生物学、匹配的模型系统、生物标志物知情试验和患者参与，以推动机制导向、保留生育能力的整合性治疗。
