综述：癌症中的时间免疫监视：从机制到时间治疗整合的昼夜节律框架

《Critical Reviews in Oncology/Hematology》：Temporal Immune Surveillance in Cancer: A Circadian Framework from Mechanisms to Chronotherapeutic Integration

　　

章节摘要

引言：在第四维度中重新定义免疫监视

在传统的观念中，肿瘤免疫监视被视为一个空间战场——免疫效应细胞（如细胞毒性T淋巴细胞和自然杀伤细胞）在肿瘤微环境（TME）的特定生态位中搜寻并攻击恶性细胞。尽管这一空间框架对肿瘤学产生了深远影响，并推动了突破性免疫疗法的发展，但它未能考虑到肿瘤内分子组成和丰度的变化

时间性免疫监视的细胞与分子结构

时间免疫监视的实现取决于细胞活动和分子通路。昼夜节律时钟通过昼夜节律调控来管理免疫细胞的行为和功能，同时也协调与肿瘤免疫相关的基因网络，从而协调宿主防御机制。

系统性协同：脑-肠-免疫轴

时间性免疫监视是一个由多器官网络协调的动态过程。中枢神经系统和肠道微生物群是昼夜节律调控的中枢，将外周免疫反应与中枢昼夜节律时钟及环境因素同步。

昼夜节律紊乱：时间性免疫监视的崩溃

在本章节中，我们采用一致的证据分级框架，以避免混淆相关性与因果关系。我们将文献分为三个层级：

• (i)
  因果（机制性）证据——来源于功能缺失或功能获得性基因操作（例如，在特定细胞类型中条件性敲除Bmal1或Clock）、经验证的目标结合的药理学时钟调控，或前瞻性时间段干预研究，这些研究展示了直接的、时间性的

时间免疫疗法：把握攻击时机

对免疫和癌症中的昼夜节律生物学日益深入的理解，为新兴的时间免疫疗法范式提供了坚实的基础。该方法标志着范式的转变，从仅考虑空间变量转向创新性地纳入时间维度，旨在将治疗干预与机体的内在节律同步，以最大化疗效并最小化毒性（图5）。

挑战与未来展望：迈向个性化时间调控之路

将时间免疫疗法从生物学范式转化为主流临床实践面临独特的科学和实施挑战。克服这些障碍对于发挥"时间免疫疗法"的全部潜力至关重要，并将推动肿瘤学迈向真正个性化昼夜节律医学的未来（图6）。

结论：拥抱时间作为肿瘤学中的基本维度

本综述提出了一项有力的论断：昼夜节律系统广泛嵌入人体生理过程中，其调控作用在肿瘤学中发挥着重要作用。时间免疫监视范式重塑了我们对宿主-肿瘤相互作用的理解，揭示它们并非静态的空间遭遇，而是动态过程。这些动态的核心在于免疫系统精确的24小时振荡以及机体实现的整体协调

批判性观点与未来路线图

本综述确定了未来五年的三条高优先级路线图。首先，在多中心前瞻性队列中开发和验证微创性昼夜节律生物标志物组合面板（基于代谢组学、转录组学或活动图）。其次，设计篮子试验，按肿瘤时钟特征和宿主时间类型分层，设置按时间随机分组。第三，调查化疗/放疗引起的医源性时间紊乱，并测试计划性支持性护理

检索策略与筛选标准

我们在PubMed、Web of Science和Scopus中检索了2000年1月至2026年6月发表的文章，使用了以下关键词的组合："昼夜节律时钟"、"免疫监视"、"时间免疫疗法"、"肿瘤微环境"、"BMAL1"、"免疫检查点"、"时间疗法"、"褪黑素"、"糖皮质激素"、"微生物组昼夜节律"和"限时饮食"。我们优先考虑系统综述、荟萃分析、随机对照试验和高影响力机制研究。

伦理声明

不适用。

生成式人工智能及人工智能辅助技术在稿件撰写过程中的声明

在本工作的撰写过程中，作者使用了Biomni和DeepSeek来提高语言的清晰度和可读性。在使用这些工具后，作者对内容进行了审查和编辑，并根据需要进行了修改，对最终稿件承担全部责任。

资助

本研究得到兰州大学第一医院高层次人才引进基金的资助。

CRediT作者贡献声明

所有作者均已阅读并批准最终稿件。

CRediT作者贡献声明

王金：概念化、撰写初稿、可视化。祁东阳：撰写-审阅与编辑、可视化。金伟琳：概念化、撰写-审阅与编辑、监督、获取资助。

利益冲突声明

作者声明不存在已知的可能影响本文所述工作的竞争性经济利益或个人关系。

致谢

由于篇幅限制，未能引用各位同仁的重要工作，在此致歉。

利益冲突

作者声明不存在利益冲突。

王金，兰州大学萃英学院本科生，积极参与学术研究，对肿瘤代谢有浓厚兴趣。

王金|祁东阳|金伟琳