血浆氯化石蜡混合物与乳腺癌：一项探索性病例对照研究中的非线性模式

《Environmental Pollution》：Plasma chlorinated paraffin mixtures and breast cancer: Nonlinear patterns in an exploratory case-control study

　　

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  病例组血浆 SCCP 水平较低；MCCP 水平相似。
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  较高的 CP 混合物水平与乳腺癌病例状态相关。
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  BKMR 表明在较高混合物水平存在非线性关联。
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  探索性关联在不同乳腺癌亚型间存在差异。
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  对接预测了与雌激素受体的潜在相互作用。

引言

氯化石蜡（CPs）是碳链长度和氯化度各异的氯化饱和烷烃的复杂混合物。它们被广泛添加到聚氯乙烯（PVC）和金属加工液等工业产品中，作为增塑剂、阻燃剂和润滑剂。根据碳链长度，CPs 可分为短链氯化石蜡（SCCPs）、中链氯化石蜡（MCCPs）和长链氯化石蜡（LCCPs）(Fiedler and Boer, 2010; Chen et al., 2022)。由于其环境持久性、生物累积性、毒性以及长距离环境传输的潜力，SCCPs 和 MCCP 引起了越来越多的监管关注，并分别于 2017 年和 2025 年被列入《斯德哥尔摩公约》附录 A 的新持久性有机污染物（POPs）(Overview and n; Reports and decisions)。CPs 在世界各地各种环境介质中被广泛检测到，成为环境中高度普遍的污染物，如空气、土壤、水和沉积物 (He et al., 2023; Wang et al., 2022; Wang et al., 2019; Tahir et al., 2024)。同时，CPs 通过各种途径进入生物体 (Yuan et al., 2021; Cui et al., 2020; Gao et al., 2021)，导致其在各种生物样本中被广泛检测到，如血液、胎盘和母乳 (Tomasko et al., 2021a; Aamir et al., 2019a; Zhou et al., 2020)。这种广泛存在因此对人类健康构成潜在风险。值得注意的是，CPs 表现出内分泌干扰和能量代谢扰乱活性，人体接触 CPs 可能会促进激素依赖性疾病的发展 (Chen et al., 2023)。

乳腺癌是全球女性最常见的癌症之一，乳腺癌发病率逐年增加，且呈现年轻化趋势 (Bray et al., 2024; Wu et al., 2024; Li et al., 2024)。乳腺癌的病因尚不清楚，受遗传、激素和环境因素（如金属暴露）以及不良生活习惯（如吸烟和饮酒）的组合影响 (Xiong et al., 2025; Kresovich et al., 2019)。在分子机制水平上，乳腺癌的特征是具有不同的分子亚型，其中许多是激素敏感型。外源性类激素物质可能会与激素受体（主要是 ERα）结合，从而激活下游靶基因，刺激肿瘤生长，并破坏内源性激素的合成代谢平衡，最终增加乳腺癌风险 (Anbalagan and Rowan, 2015)。近期研究发现，接触内分泌干扰物（EDCs）可以通过多条途径影响乳腺癌的发展和进展，包括激活激素受体和诱导肿瘤侵袭和转移 (Li et al., 2022a; Lacouture et al., 2023; Amadou et al., 2024; Benoit et al., 2025; Koual et al., 2021)。例如，体外研究表明双酚 A（BPA）可以促进乳腺癌细胞的侵袭性 (Dairkee et al., 2008)，而整合网络毒理学和转录组学分析表明，通过孕激素受体（PR）激活可能涉及乳腺癌风险升高的潜在机制 (Yuan et al., 2025)。流行病学研究还显示卤代化合物（如 PCBs）与乳腺癌风险相关 (López-Carrillo et al., 2010; Huang et al., 2019; Frenoy et al., 2022)。

新兴实验证据表明，某些 CP 混合物可能会扰乱甲状腺激素稳态和 ERα介导的信号传导。具体而言，分子对接研究表明，某些 CP 同系物可能与 ERα相互作用。此外，体外实验发现，CPs 可能通过受体介导和非受体介导途径扰乱性激素信号传导。例如，SCCPs 不仅可以通过雌激素受体（ER）介导雌激素激活效应——其中 C₁₁-SCCPs 混合物（氯含量 43.20%）显示出最强的活性——还可以通过干扰类固醇激素的产生介导非受体途径 (Melchiors et al., 2024a; Zhang et al., 2016)。这些发现表明，CPs 可能会干扰雌激素稳态，为其潜在涉及激素相关疾病提供了生物学合理性。鉴于其潜在的致癌性和内分泌干扰特性，CPs 可能与乳腺癌发生相关 (Zainab et al., 2021)。然而，将 CP 暴露与乳腺癌联系起来的人群证据仍然稀缺。

与其他 EDCs 相比，CPs 在乳腺癌流行病学中研究不足。特别是，关于体内 CPs 暴露、混合物效应、分子亚型特异性关联和潜在受体相互作用知之甚少。为了弥补这些研究空白，我们在中国山东开展了一项探索性病例对照研究。本研究旨在：(1) 利用靶向分析方法量化人体血浆中体内 CPs 暴露水平；(2) 调查 CPs 暴露与乳腺癌几率之间的个体和联合关联；(3) 评估其与乳腺癌分子亚型的关联；(4) 通过分子对接探索选定的 CP 同系物组与乳腺癌生物学相关的激素受体之间的潜在相互作用。

部分摘要

样本收集和样本预处理

本实验的血浆样本收集自中国山东省的一家医院，时间为 2023 年 1 月至 2024 年 10 月。病例为新诊断的乳腺癌患者，均有病理确认，且在采血前均未接受任何抗肿瘤治疗。对照组选自在同一机构接受乳腺癌筛查的健康人群。所有参与者均完全了解研究目标和程序，并提供了

参与者的人口统计学和临床特征

研究纳入的乳腺癌病例年龄范围从 30 岁到 70 岁，平均年龄为 48.36 ± 8.78 岁，而对照组的平均年龄为 48.05 ± 10.24 岁（如表 1 所示）。病例组的 LDL-C 和 HDL-C 水平显著高于对照组 [LDL-C: 2.68 mmol/L (2.31, 3.30) vs 1.86 mmol/L (1.20, 2.89), HDL-C: 1.63 mmol/L (1.43,1.89) vs 1.25 mmol/L (0.96, 1.75), 均 P < 0.01]，而对照组中的 TC 水平是

结论与局限性

本研究结果表明，CPs 在血浆样本中被频繁检测到，且其同系物的分布模式与工业产品中发现的组成特征高度一致。尽管 ΣSCCP 和 ΣMCCP 浓度在单一污染物模型中显示出与乳腺癌风险的异质性关联，但 BKMR 表明高水平的混合 CP 暴露与乳腺癌风险增加相关。总体剂量 - 反应关系

CRediT 作者贡献声明

Chunyan Deng: 撰写 – 初稿，可视化，验证，方法学，调查，形式分析。Wenxuan Li: 撰写 – 审阅与编辑，可视化，验证，形式分析。Liqin Wang: 撰写 – 初稿，验证，调查。Yukun Liu: 资源，调查。Wenhui Liu: 方法学，调查。Mengfan Ma: 软件，方法学。Bingyu Hou: 软件，形式分析。Yanan Wang: 调查，形式分析。Yong Tian: 监督，资源。Yanjie

备注

作者声明不存在利益冲突。

利益冲突声明

作者声明以下财务利益/个人关系，这些关系可能被视为潜在的利益冲突：Wei Gao 报告获得山东省自然科学基金的财务支持。Wei Gao 报告获得青岛市自然科学基金的财务支持。如果有其他作者，他们声明没有已知的竞争性财务利益或个人关系，这些关系可能会影响

致谢

本工作由 山东省自然科学基金 (ZR2024QB087), 青岛市自然科学基金 (26-1-5-smjk-23-nsh)。

Chunyan Deng|Wenxuan Li|Liqin Wang|Yukun Liu|Wenhui Liu|Mengfan Ma|Bingyu Hou|Yanan Wang|Yong Tian|Yanjie Zhao|Wei Gao|Yuxin Zheng