环境化学物暴露与卵巢癌及子宫内膜癌的流行病学研究：一项系统综述

《Environmental Research》：Epidemiologic research on environmental chemical exposures and ovarian and endometrial cancers: a systematic review

　　

摘要专业翻译 子宫内膜癌（endometrial cancer, EC）和卵巢癌（ovarian cancer, OC）是美国女性中最常见的妇科恶性肿瘤。环境暴露被认为是具有生物学合理性的风险因素，但相关研究仍不充分，且缺乏对这些关联的系统性综合。研究人员系统检索了评估环境化学物暴露与EC和/或OC发病率及死亡率关联的流行病学研究。在符合纳入标准的145项研究中，超过半数仅聚焦于OC研究（N=78；54%），研究多在北美开展（N=75；53%），且多数采用队列设计（N=58；40%）。室外空气污染（N=27；18%）和紫外线（ultraviolet, UV）光照（N=22；15%）是研究最多的暴露因素，其次为农药（N=16；11%）。研究人员对研究最频繁的污染物——细颗粒物（PM2.5）的七项研究进行了Meta分析，其中包括两项OC研究、三项EC研究以及两项同时评估两种肿瘤的研究。基于四项研究，未发现PM2.5与OC之间存在Meta关联的证据（每增加5 μg/m3的合并HRmeta=1.02，95%CI=0.91-1.13）；这一发现在三项相互调整了共存污染物（co-pollutants）的研究中保持一致（每增加5 μg/m3的合并HRmeta=0.94，95%CI=0.81-1.09）。对于EC，基于五项研究的汇总估计总体呈微弱升高（HRmeta=1.02，95%CI=0.99-1.05），在仅限于进行共存污染物调整的研究（HRmeta=1.01，95%CI=1.00-1.01）或仅限于新发病例（incident cases）的研究（HR=1.01，95%CI=1.01-1.02）中结果一致。本综述证实了关于这些癌症环境风险因素的文献较为稀少，且所研究的暴露因素存在显著异质性。鉴于EC在美国及全球特定人群亚组中发病率出现原因不明的上升，对其相对有限的研究是一个重要的研究空白。

论文主体内容总结

引言

子宫内膜癌和卵巢癌分别是美国女性中发病率排名第一和第二的妇科恶性肿瘤。既往研究主要聚焦于可改变的风险因素，如体重指数及外源性和内源性激素暴露，尤其是无拮抗的雌激素。然而，新出现的证据提示环境暴露可能在这些癌症的发病和生存中发挥作用。部分空气污染物及多种其他环境化学物已被认定为内分泌干扰物（endocrine disruptors），其能够改变内分泌系统功能，包括雌激素信号通路，从而对卵巢癌和子宫内膜癌这类雌激素依赖性恶性肿瘤构成风险。饮用水处理中常见的消毒副产物（disinfection byproducts, DBPs）已被证明具有雌激素活性，并可通过直接干扰雌激素与其受体的相互作用以及改变细胞完整性（伴或不伴DNA损伤）产生细胞毒性活性。既往分别有两项和一项研究将DBPs与子宫内膜癌和卵巢癌风险相关联。多项研究亦发现交通相关空气污染的内分泌干扰组分（如PM_2.5）与乳腺癌风险存在关联，但针对其他女性癌症的研究相对匮乏。

尽管越来越多的证据表明内分泌干扰化学物可能影响子宫内膜癌和卵巢癌风险，但现有文献的综合分析仍局限于单一暴露或某类化学物。镉是迄今研究最充分的暴露因素之一，两项关于子宫内膜癌风险的Meta回归均报告了正相关关系。针对多氯联苯的Meta回归显示其与子宫内膜癌无关联，而针对全氟及多氟烷基物质的研究则显示其与卵巢癌呈正相关。除上述定量综合外，针对特定类别内分泌干扰化学物（如持久性有机污染物和有毒金属）的系统综述报告了与子宫内膜癌和卵巢癌肿瘤存在正相关的一些证据，但任何单一化学物或化学物类别的数据稀疏限制了推断。室外空气污染通常未纳入这些综合研究，仅有一项近期系统综述关注其与卵巢癌的关联，该综述报告15项纳入研究中除一项外均观察到空气污染物（包括但不限于PM、NO₂、石棉、挥发性有机化合物）和/或空气污染物混合物与卵巢癌的正相关关联。值得注意的是，这些研究大多为生态学设计，且由于研究数量有限及设计异质性，作者未能进行Meta分析。

一项涵盖多种环境危害的新综述将提供当前文献状态的重要综合，并识别研究空白以推动未来工作。本综述旨在系统描述和综合已发表的环境化学物暴露与卵巢癌和子宫内膜癌发病率、死亡率和生存率的流行病学研究。综述纳入了广泛的环境化学物暴露，包括膳食因素，因为饮食是接触农药、重金属及全氟和多氟烷基物质等污染物的常见途径。但未纳入生活方式因素（如吸烟）或个人护理产品（如会阴部滑石粉使用）暴露。

方法

检索策略与纳入标准：主要研究问题为“成年女性环境化学物/制剂暴露是否与卵巢癌和/或子宫内膜癌的发病率或死亡率相关”。环境化学物/制剂的定义涵盖以下广泛类别：环境空气污染物、饮用水污染物、农药、土壤和土地污染物、紫外线、内分泌干扰物，以及苯、二氧化硫、卤乙酸等特定化学物和污染物。目标人群为18岁以上成年女性，理想的危险人群为在结局评估前未接受子宫切除术或卵巢切除术的女性。比较组为暴露水平相对较低的成年女性。结局指标包括卵巢癌或子宫内膜癌的发病率、死亡率和生存率。

研究方案已在PROSPERO注册（CRD42024539440），并遵循Navigation Guide系统综述方法学制定。研究人员在五个研究数据库（PubMed/MEDLINE、EMBASE、Cochrane Library、Scopus和Web of Science）中进行了检索，使用针对各结局和环境暴露类别构建的关键词及受控词汇（如MeSH、Emtree）查询。纳入标准为：暴露为环境化学物/制剂；结局为卵巢癌和/或子宫内膜癌发病率、死亡率或生存率；研究发表于1980年1月1日至2026年7月31日之间；研究人群包含18岁及以上成年女性；研究设计为病例对照、队列、横断面或生态学；原始发表语言为英文。

筛选：文献检索后，所有标题和摘要上传至系统综述管理软件Covidence进行重复项识别。标题和摘要由两名作者独立筛选，通过初筛研究的全文由三名作者独立评估。排除标准包括：未分别报告各肿瘤部位效应估计的妇科癌症研究、书籍章节、会议摘要、将多种暴露合并评估而非评估特定污染物的研究，以及职业暴露研究。各阶段筛选中的分歧通过与资深作者讨论解决。全文审查完成后进行了引文追溯以确保纳入所有相关研究。

数据提取：描述性综合与Meta分析：描述性综合提取了每篇文章的基本研究特征，包括作者、发表年份、研究地点、研究设计、癌症部位、结局指标、结局评估方法、暴露及评估方式、主要发现。Meta分析还提取了关联度量、效应估计及95%置信区间和疾病频率度量。鉴于关注潜在风险因素关联，未纳入以癌症患者诊断后生存为结局的研究。

纳入Meta分析研究的偏倚风险与证据强度：空气污染研究是本系统综述中评估最常见的暴露之一，因此研究人员对子宫内膜癌和卵巢癌发病率与PM_2.5暴露进行了Meta分析。符合纳入条件的研究需提供PM_2.5暴露与任一癌症关联的原始数据分析，且采用队列或病例对照设计。一项队列研究因以终生累积PM_2.5暴露量化而非其他研究的年平均暴露而被排除。生态学、横断面研究及癌症幸存者研究和癌症死亡率研究因无法确立时间先后关系或不符合病因学风险因素关注点而未纳入Meta分析。自最近发表的卵巢癌与空气污染系统综述以来，又新增了十一项研究。

研究人员使用修改自美国医疗保健研究与质量局的标准评估了该子集研究的偏倚风险，涵盖研究设计、研究人群代表性、结局评估、暴露评估、混杂控制、统计分析和利益冲突七个维度。每个维度按低风险至高风险四级评分，各维度得分相加生成总体偏倚风险评级。基于观察性数据在环境健康研究中的固有局限性，所有研究初始评级为“可能低风险”。排除被评为“可能高风险”或“无信息”的研究。此外，借用IARC专著分类方案定性描述所有卵巢癌和子宫内膜癌PM_2.5研究的证据强度，分为“致癌性证据充分”、“致癌性证据有限”和“致癌性证据不足”。

统计分析：描述性特征包括按研究设计、地理位置、暴露类型、癌症类型和发现分类的研究数量和比例。Meta分析中，基于罕见病假设将风险比和比值比视为等效关联度量。各研究报告的PM_2.5关联单位增量从0.2 μg/m³至10 μg/m³不等。为统一进行Meta回归，研究人员提取并标准化效应估计及95%置信区间，必要时将效应估计转换为PM_2.5浓度每增加5 μg/m³的单位变化。使用R软件4.4.2版，采用DerSimonian-Laird方法的随机效应模型分别对卵巢癌和子宫内膜癌进行Meta回归，获得每5 μg/m³增加的合并HR估计。通过Cochran's Q检验统计量和I²统计量评估研究间异质性，并生成漏斗图评估潜在发表偏倚。鉴于PM_2.5与卵巢癌和/或子宫内膜癌的关系可能因地理区域及同时暴露于其他空气污染物而存在异质性，研究人员分别在美国开展的研究和相互调整其他空气污染物的研究中进行了敏感性分析。子宫内膜癌的五项研究均在美国开展，故未进行单独Meta分析。还进行了剔除一项纳入现患和新发肿瘤的队列研究的子宫内膜癌Meta分析。卵巢癌研究的漏斗图中所有研究均落在95%置信区间内，提示发表偏倚证据有限；子宫内膜癌研究中，合并现患和新发癌症的队列研究落在95%置信区间之外。

结果

文献检索与系统综述发现：初步检索获得10,253项研究，其中2,839项为重复，剩余7,415篇论文进入标题和摘要筛选。筛选后排除7,200篇不相关引文，215项研究进入全文审查。全文评估中排除的论文包括书籍章节、其他设计类型研究、非英文论文、职业研究、会议摘要、评估其他肿瘤或合并评估卵巢和子宫内膜肿瘤的研究、评估其他结局的研究以及缺乏特定环境暴露评估的研究。最终共145项研究纳入系统综述。

145项研究中，超过半数仅聚焦于卵巢癌（N=78；54%），39项（27%）仅聚焦于子宫内膜癌，28项（19%）同时评估两种肿瘤部位。队列研究是最常见的设型（N=58；40%），其次为生态学研究（N=38；26%）、病例对照研究（N=40；28%，含六项巢式病例对照研究）和横断面研究（N=9；6%）。研究覆盖五大洲超过175个国家，近半数研究在美国开展（N=72；49%）。综述中研究最多的环境暴露为室外空气污染（N=27；19%），其次为紫外线（N=22；15%）、农药（N=16；11%）、饮用水（N=11；8%）、镉（N=11；8%）、持久性有机污染物（含多环芳烃）（N=10；7%）和石棉（N=9；6%）。较少研究评估了血清维生素D、工业排放、环境烟草烟雾、膳食有毒金属摄入、生物样本金属测量或氡/辐射。约76%的卵巢癌专一研究和74%的子宫内膜癌专一研究发表于2009年之后。暴露评估方式与暴露类型一样广泛，包括预测模型估计、血液/尿液/血清测量、卫星测量衍生估计及自我报告信息。

PM_2.5与卵巢癌和子宫内膜癌的Meta分析：纳入Meta分析评估的七项研究均发表于2022年之后。六项研究在美国开展，一项卵巢癌研究在加拿大开展。卵巢癌Meta分析纳入的四项研究中，三项相互调整了NO₂，一项额外调整了臭氧（O₃）。子宫内膜癌Meta分析纳入的五项研究中，三项相互调整了NO₂。所有七项研究总体偏倚风险评级为“低”或“可能低”。多数研究为回顾性或前瞻性队列设计，一项为病例对照研究。多数研究癌症病例数较大（>500），研究人群代表性充分，覆盖了感兴趣的地理区域。所有研究均披露无利益冲突。癌症结局多数通过州或国家癌症登记处确定，两项研究依赖经医疗记录确认的自我报告诊断。所有研究均基于监测网络数据或由此衍生的模型在参与者居住地址评估暴露。

卵巢癌Meta分析的四项研究中，三项以发病率作为结局并报告风险比或比值比，一项合并现患和新发癌症的研究报告比值比。子宫内膜癌的另外四项研究评估发病率并报告风险比。卵巢癌研究均未发现与PM_2.5暴露的统计学显著关联，而五项子宫内膜癌研究中有三项报告了显著正相关。PM_2.5暴露与卵巢癌的Meta估计为零关联（每5 μg/m³的HR_meta=1.02，95%CI=0.91-1.13），在仅限于相互调整NO₂或O₃的三项研究的Meta回归中无关联持续存在（每5 μg/m³的HR=0.94，95%CI=0.81-1.09）。子宫内膜癌的Meta估计在纳入全部五项研究的分析中呈微弱正相关（HR_meta=1.02，95%CI=0.99-1.05），在仅限于共同调整NO₂的三项研究中（HR_meta=1.01，95%CI=1.00-1.01）及四项新发病例研究中（HR_meta=1.01，95%CI=1.01-1.02）变为统计学显著。卵巢癌研究Meta分析中研究间异质性低，五项子宫内膜癌研究间存在一定异质性证据。

讨论

据研究人员所知，这是关于环境暴露与子宫内膜癌和卵巢癌流行病学研究最全面的综述。鉴于该研究主题研究不足，采用广泛检索策略以纳入来自多种来源、可能通过空气、水和饮食等多种途径暴露人群的环境暴露相关研究。室外空气污染是除膳食因素外研究最多的暴露。总体文献以卵巢癌研究和队列设计为主，但生态学和横断面研究约占已识别文献的三分之一。研究主要在欧洲和北美开展，美国占比最高，南美洲和非洲研究明显匮乏。综述发现子宫内膜癌研究代表性不足，尽管该癌症是发达国家女性中最常见的妇科恶性肿瘤。这可能是因为该癌症主要组织学类型（子宫内膜样腺癌）的风险因素已明确，历史上对研究外源性环境暴露的动机较少。然而，该癌症发病率在美国持续上升，特别是侵袭性高风险的非子宫内膜样亚型，且欧洲也观察到发病率上升，这可能解释了大多数子宫内膜癌研究发表于近十年。相比之下，卵巢癌预后相对较差，约25%病例归因于遗传因素，其非遗传风险因素仍了解不足，这凸显了识别这一相对罕见但生存率差的妇科恶性肿瘤潜在病因的公共卫生动机。

更广泛而言，该文献存在若干其他空白。鉴于研究的污染物范围广泛，暴露评估方法差异显著，这符合预期，因为半衰期长的暴露可通过生物标志物捕获，其他暴露最好通过环境监测或模型在较长时间框架内评估，而很少有暴露能仅通过自我报告可靠评估。由于这些癌症较为罕见，未来更大样本量的研究将能够更详细地评估按疾病组织学或其他肿瘤或患者特征分层的潜在病因异质性。尽管多数研究在美国开展，这些癌症已知的种族和民族差异强调需要具有足够多样性和统计效能的研究，以更充分地检验这些差异与环境驱动因素的潜在关联。

纳入Meta分析的七项PM_2.5研究反映了整体文献特征，即主要基于美国、队列设计。总体而言，研究发现PM_2.5与卵巢癌关联的证据有限，这一发现与生态学和横断面研究显示的正相关关系形成对比，提示纵向证据总体上不支持该关联，可能反映了队列研究对混杂的更好控制、暴露评估特异性的提高以及确立时间先后关系的能力。限制在实施共存污染物调整的研究中，任一肿瘤部位的Meta估计仅发生名义变化。PM_2.5暴露评估方法存在一定异质性，多数研究使用源自监管监测点PM_2.5测量或经其验证的居住地址室外浓度模型估计，其他研究使用基于区域的暴露。由于几乎所有分析均在美国研究人群中进行并涵盖所有50州的数据，Meta分析结果的综合中地理比较能力受限。这提示需要更多美国以外地区这些关联的研究，因为PM_2.5并非单一制剂，而是成分随区域变化且与其他交通和燃烧相关污染物相关的复杂气溶胶混合物。因此，观察到的PM_2.5质量关联可能部分反映特定PM_2.5成分、共存污染物或更广泛空气污染混合物的效应。鉴于Meta分析纳入研究数量少及潜在残留混杂，尽管子宫内膜癌存在微弱正信号，研究人员认为迄今这些关系的总体流行病学证据为“有限”。

优势与局限性：本综述的优势在于涵盖包括空气污染、水污染物和膳食暴露在内的大量环境暴露，并遵循Navigation Guide系统综述方案采用严谨可重复的方法，包括双人复核。检索可能遗漏某些关键词，但通过引文追溯加以弥补。重要的是，PM_2.5暴露Meta分析仅纳入七项研究，导致异质性检验和漏斗图发表偏倚评估的效能较低。研究覆盖不同暴露和结局评估时间段，暴露异质性不同，主要影响是各研究效能不同并最终影响Meta分析。多数研究依赖经过验证的癌症确定方法，但两项研究依赖自我报告诊断并经医疗记录确认，可能存在诊断漏报导致癌症病例低估。研究人员还假设若干研究报告的OR在罕见病假设下等同于HR。这一假设对子宫内膜癌可能不如卵巢癌合理，因为子宫内膜癌更常见，尤其在老年女性、肥胖或Lynch综合征女性中。为此，研究人员仅在新发子宫癌研究中进行了敏感性Meta分析。七项Meta分析研究中仅三项考虑了卵巢切除术或子宫切除术，若其他四项研究的危险人群不准确，可能导致这些研究中PM_2.5真实关联被低估。未来研究应尽可能在分析中适当考虑这些因素。

结论

本系统综述对非生活方式环境暴露与卵巢癌和子宫内膜癌的证据进行了重要综合，发现了若干研究空白，包括子宫内膜癌研究相对较少、美国以外研究不足以及室外空气污染以外暴露的研究缺乏。任何其他潜在环境风险因素的研究数量过少，无法进行有意义的综合，额外研究对于建立合理关联的证据基础至关重要。该文献的近期性反映了对该主题日益增长的兴趣，并预示着未来对特定环境暴露关联进行进一步定量总结的潜力。PM_2.5与这些癌症的Meta分析基于少量符合条件的研究，研究结果应谨慎解读。该暴露的进一步研究应包括更多欧洲和北美以外地区的研究，纳入共存污染物暴露评估，并增加子宫内膜癌的调查研究。