《Glial Health Research》：The application of exosomes in the diagnosis of Parkinson’s disease: Potentials and challenges of biomarkers
编辑推荐：
帕金森病（Parkinson’s disease, PD）是第二大常见的神经退行性疾病，以多巴胺能神经元的进行性丧失和α-突触核蛋白（α-synuclein, α-syn）的异常聚集为特征。近年来，外泌体（exosomes）已成为细胞间通讯的关键介质，因其能够
帕金森病（Parkinson’s disease, PD）是第二大常见的神经退行性疾病，以多巴胺能神经元的进行性丧失和α-突触核蛋白（α-synuclein, α-syn）的异常聚集为特征。近年来，外泌体（exosomes）已成为细胞间通讯的关键介质，因其能够穿越血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）、免疫原性低且生物相容性高，在PD的诊断和治疗中展现出巨大潜力，受到广泛关注。本综述全面总结了外泌体在PD发病机制中的作用，重点关注其参与α-syn传播、调节神经炎症以及递送非编码RNA。此外，还批判性地评估了外泌体作为生物标志物的诊断价值及其作为药物递送载体的应用。文章讨论了基于外泌体的PD治疗策略的最新进展，同时指出了这一快速发展领域现存的挑战和未来方向。通过整合外泌体在PD中的机制和应用视角，本综述旨在为PD的精准诊断和治疗提供理论基础，并指导进一步研究。
1. 引言
帕金森病（PD）是第二大常见的神经退行性疾病，以黑质致密部（SNc）多巴胺能神经元选择性退变和α-突触核蛋白（α-syn）异常聚集形成路易小体为主要病理特征。其运动症状包括运动迟缓、强直、静止性震颤和姿势不稳，并伴有认知下降、自主神经功能障碍等非运动症状。PD发病机制复杂，涉及多巴胺代谢紊乱、α-syn聚集、线粒体与溶酶体功能障碍、氧化应激、铁稳态失调及神经炎症等。目前治疗以左旋多巴等替代疗法为主，仅能改善症状，无法延缓神经退变。在此背景下，外泌体作为细胞间通讯的关键介质，因其可穿越血脑屏障（BBB）、低免疫原性和高生物相容性，在PD机制研究、诊断和治疗中受到广泛关注。
2. 外泌体与α-syn传播机制
外泌体由神经元和小胶质细胞等多种脑细胞分泌，可携带聚集的α-syn，介导其在神经环路中的传播。小胶质细胞活化及NLRP3炎症小体刺激可增强外泌体分泌，促进α-syn聚集体扩散。实验证据表明，外泌体介导的α-syn转移可在受体神经元中诱导蛋白聚集，引发神经退行性改变。机制上，α-syn原纤维可通过巨胞饮快速内化并靶向溶酶体，其中一部分与胞外体标志物一同转移至邻近细胞。然而，仅外泌体相关α-syn可能不足以诱导病理传播，外泌体货物组成和受体细胞易感性等额外因素也影响病理结局。
3. 外泌体在神经炎症中的作用
3.1 小胶质细胞外泌体与神经炎症
活化的小胶质细胞释放携带促炎因子和α-syn寡聚体的外泌体，可诱导星形胶质细胞转变为神经毒性表型，放大炎症级联反应。补体受体3（CR3）及其下游的NADPH氧化酶2（NOX2）是调控外泌体分泌的关键分子，抑制该轴可减少外泌体释放并减轻小胶质细胞介导的神经毒性。谷氨酰胺酶1（GLS1）促进小胶质细胞活化和促炎性外泌体释放，参与神经炎症微环境形成。
3.2 星形胶质细胞来源外泌体与神经炎症
星形胶质细胞来源的细胞外囊泡携带聚集的α-syn，被小胶质细胞摄取后激活TLR4/NF-κB通路，释放IL-1β、TNF-α等促炎因子和活性氧，直接损伤多巴胺能神经元。PD微环境可改变星形胶质细胞外泌体的货物组成，上调补体蛋白、炎症脂质和特定miRNA的富集，这些外泌体通过旁分泌或自分泌作用促使星形胶质细胞呈反应性神经毒性表型。此外，miR-155在PD患者星形胶质细胞来源外泌体中富集，其水平与神经炎症状态和临床进展相关。
3.3 少突胶质细胞来源外泌体与神经炎症
少突胶质细胞通过释放外泌体支持轴突功能和能量代谢，维持髓鞘稳态。但在病理条件下，少突胶质细胞可内化神经元释放的α-syn，并将其包装至外泌体中输出，传递给邻近神经元和胶质细胞，促进蛋白病传播。含有聚集α-syn的少突胶质细胞外泌体可被小胶质细胞和星形胶质细胞摄取，经TLR2/TLR4通路触发促炎反应，形成恶性循环。此外，携带SIRT2的少突胶质细胞外泌体可通过调节AKT/GSK-3β通路改善抑郁样行为，提示其复杂作用。
3.4 外泌体与NLRP3炎症小体的相互作用
NLRP3炎症小体激活可促进外泌体生成和释放，这些外泌体携带IL-1β和IL-18等促炎因子，放大神经炎症。外泌体来源的miRNA可反向调节NLRP3炎症小体活化，例如间充质干细胞来源小细胞外囊泡通过miR-494-3p下调NLRP3表达，在锰暴露小鼠中促进神经损伤修复。靶向外泌体-NLRP3炎症小体轴有望成为调节神经炎症、延缓PD进展的新策略。
4. 外泌体在PD诊断中的应用
4.1 外泌体蛋白生物标志物
多种外泌体蛋白被报道为PD生物标志物。利用L1细胞黏附分子（L1CAM）免疫捕获的神经元来源外泌体中，α-syn水平在PD患者和早期病例中约为对照组的两倍，区分PD与对照的AUC为0.86。其他蛋白如N-乙酰-α-氨基葡萄糖苷酶在外泌体中表达降低并与疾病严重程度负相关；外泌
