弥漫大B细胞淋巴瘤中枢神经系统复发：风险分层与预防策略

《Hematology, Transfusion and Cell Therapy》：Central nervous system recurrence of diffuse large B-cell lymphoma – risk stratification and prophylaxis

　　

弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤最常见的亚型。中枢神经系统（central nervous system，CNS）复发是一种少见但具有破坏性的并发症，与不良预后和有限的治疗选择相关。多年来，多种策略已被研究以降低中枢神经系统复发的风险，尽管其疗效仍存在争议。本综述旨在描述弥漫大B细胞淋巴瘤中枢神经系统预防策略的演变，重点介绍风险分层模型、临床结局以及旨在预防中枢神经系统受累的新兴方法。

文章主体部分总结

**引言（Introduction）**
弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中枢神经系统（CNS）复发约发生于5%–10%的治疗中或治疗后的患者，预后不佳。尽管其他淋巴瘤亚型CNS受累发生率更高且常规采用预防策略，但DLBCL中CNS复发的恶劣预后促使研究者探索风险分层及预防方法。在利妥昔单抗时代，德国高级别非霍奇金淋巴瘤研究组开发了CNS-国际预后指数（CNS-IPI），用于接受R-CHOP方案治疗患者CNS复发风险分层。该模型基于超过2000例患者队列，每个传统IPI因素（年龄>60岁、乳酸脱氢酶[LDH]升高、ECOG体能状态≥2、Ann Arbor分期III–IV、结外受累部位>1）计1分，并加上肾或肾上腺受累。高危组（CNS-IPI≥4）估计CNS复发风险为9%–10%，中、低危组分别约为5%和1%。

**风险分层（Risk stratification）**
除CNS-IPI包含的变量外，其他高危特征包括特定结外部位如睾丸、乳腺、骨髓、心包和鼻旁窦受累。通过荧光原位杂交（FISH）检测到MYC与BCL2或BCL6重排的双打击淋巴瘤具有显著增高的CNS复发风险。双表达淋巴瘤（免疫组化检测MYC和BCL2过表达而无基因重排）同样与CNS复发风险升高相关，不列颠哥伦比亚癌症机构研究显示其两年CNS复发率为9.7%，而非表达者为2.2%。基于Hans分型细胞起源的活化B细胞样（ABC）亚型复发率也高于生发中心B细胞样（GCB）亚型（9.1% vs. 2.1%）。此外，高频MYD88 L265P或CD79B突变（MCD遗传亚型）常见于涉及CNS、睾丸和乳腺等免疫豁免部位的原发结外淋巴瘤，与CNS复发风险显著增加相关（38% vs. 8%）。因此，仅依赖CNS-IPI可能不足以准确识别真正低危患者，尤其是存在不良分子特征或高危结外受累时。

**预防策略（Prophylactic strategies）**
预防策略范围从化疗强化到鞘内注射甲氨蝶呤（IT-MTX）或全身大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX），可联合或不联合其他化疗药物。

**利妥昔单抗（Rituximab）**
利妥昔单抗作为大分子单克隆抗体无法穿越血脑屏障，不能达到脑脊液（CSF）或脑实质治疗浓度，但可通过改善全身疾病控制间接降低CNS复发风险。RICOVER-60试验中，R-CHOP-14组CNS复发率显著低于CHOP-14组（4.1% vs. 6.9%，p=0.043）。但Ghose等人的系统评价发现含利妥昔单抗方案的CNS复发平均发生率反而高于CHOP组（5.52% vs. 4.43%，p<0.05），且柔脑膜复发比例更高。Villa等人观察到接受利妥昔单抗治疗的患者其实质性CNS复发较柔脑膜复发更常见（63% vs. 25%），与利妥昔单抗对脑实质穿透有限一致。

**化疗强化（Intensification of chemotherapy）**
针对利妥昔单抗保护作用数据不一致，有研究探讨含CNS穿透活性药物的强化化疗方案作为预防策略。总体上这些方法未对CNS复发率产生显著影响。Puckrin等人报告高危患者接受强化一线化疗或巩固性自体干细胞移植后CNS复发率较低，提示优化一线全身治疗可能更有效。

**鞘内甲氨蝶呤预防（IT-MTX prophylaxis）**
IT-MTX是早期预防策略，但多数研究为回顾性或事后分析，存在异质性和低事件率等问题。Eyre等人的系统评价（含7357例患者）显示，11.9%患者接受鞘内预防，CNS复发累积发生率在6.5年时1.9%至5年时8.4%之间，多数复发（73%）累及脑实质。RICOVER-60中，IT-MTX仅在未含利妥昔单抗的CHOP组中显著降低复发风险，而在R-CHOP组无获益。因此，这些历史数据不应外推到当代以利妥昔单抗为基础的免疫化疗实践。

**大剂量甲氨蝶呤预防（HD-MTX prophylaxis）**
由于利妥昔单抗时代CNS复发以脑实质为主，HD-MTX能透过血脑屏障，成为高危DLBCL潜在更有效的预防选择。Cheah等人的多中心回顾性研究将217例患者分为三组：接受<1 g/m² MTX的R-CHOP样治疗者、R-CHOP联合HD-MTX者、含HD-MTX的Hyper-CVAD或R-CODOX-M/IVAC方案者。三年CNS复发率分别为18.4%、6.9%和2.3%（p=0.009），提示全身HD-MTX可能有保护作用。然而，一项纳入2300例高危患者的大型回顾性队列研究显示，接受HD-MTX者（410例）与未接受者（1890例）的调整后五年CNS复发累积发生率分别为8.4%和9.1%（p=0.10），无显著差异；在达到完全缓解的患者中，两组复发率分别为5.6%和5.8%，五年风险也无显著差异（5.0% vs. 6.0%）。因此，HD-MTX的获益尚不明确，且存在年轻、体能状态更佳患者优先接受HD-MTX的选择偏倚。

**鞘内与大剂量甲氨蝶呤预防的比较（Comparison of IT-MTX and HD-MTX prophylaxis）**
Orellana-Noia等人比较了1162例接受预防治疗的患者（IT-MTX n=894，HD-MTX n=236），按CNS-IPI分层，低、中、高危患者CNS复发率分别为5.1%、3.8%和8.4%；IT-MTX组复发48例（5.4%），HD-MTX组16例（6.8%），差异无统计学意义（OR=1.28，95% CI：0.71–2.30，p=0.40）。按CNS-IPI、NCCN-IPI和双打击状态分层后结果一致。

**隐匿性CNS受累（Occult CNS involvement）**
CNS复发中位时间约5个月，提示部分患者在诊断时可能已存在亚临床CNS累及。常规基线CSF评估和CNS影像并非标准操作。Hegde等人评估92例新诊断B细胞淋巴瘤患者，其中51例行CSF分析，11例通过流式细胞术检测到细胞学阴性的隐匿性CNS疾病，其中5例后续发生CNS复发。由于利妥昔单抗时代CNS复发以实质为主，仅依赖CSF可能低估亚临床CNS受累。因此，系统筛查高危患者（包括CNS影像和CSF流式细胞术）可能是预防CNS复发的重要第一步，更多敏感工具如CSF循环肿瘤DNA检测也有望提高检出率。

**未来策略（Future strategies）**
未来减少CNS复发可能更依赖具有CNS穿透活性的新型药物而非强化常规细胞毒性化疗。免疫调节剂如来那度胺、Bruton酪氨酸激酶抑制剂如伊布替尼在CNS淋巴瘤中显示一定活性，但结果不一致。ROBUST和ECOG-ACRIN E1412试验尚未报告CNS特异性复发结局；PHOENIX试验中，R-CHOP联合伊布替尼组CNS复发率为2.4%，R-CHOP组为3.8%。嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在继发性CNS淋巴瘤中显示疗效，约半数患者产生反应；在ZUMA-12 II期试验中，40例具有CNS-IPI≥3且两周期化疗后PET持续阳性的DLBCL患者接受axicabtagene ciloleucel治疗后，中位随访15.9个月无CNS复发报告，提示早期整合CAR-T可能是一种有前景的预防策略。

**结论（Conclusion）**
尽管已有大量研究，但CNS预防的获益和最佳策略仍不确定。鉴于研究异质性、回顾性设计的局限和CNS复发事件相对少见，数据解读和循证建议面临挑战。基线CNS评估（尤其高危患者）是合理方法，可发现隐匿性疾病。在获得前瞻性随机数据前，CNS预防和全身治疗强化决策应个体化，并结合临床判断。未来应探索新型CNS活性药物和替代策略以改善预后。