综述：靶向KRAS G12D胰腺导管腺癌中果糖酵解代谢脆弱性的治疗策略及联合柠檬酸钠的潜在应用

《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》：Fructose metabolism in pancreatic ductal adenocarcinoma: emerging vulnerabilities in KRAS G12D tumors and therapeutic perspectives with sodium citrate

　　

摘要

背景

胰腺导管腺癌（PDAC）以高度的代谢可塑性为特征，且对治疗表现出强烈的耐药性。激活型KRAS突变在约90%的PDAC中发生，其中KRAS G12D是最常见的变异体（约35–40%）。近期证据表明，KRAS G12D PDAC细胞利用依赖KHK-C的果糖酵解，使果糖来源的碳骨架绕过磷酸果糖激酶-1（PFK-1）糖酵解检查点，从而在营养压力下维持合成代谢。这一代谢依赖性提供了一个潜在的治疗靶点，但PDAC细胞适应代谢抑制的能力可能会限制单靶点策略的疗效。

方法

我们综述了果糖代谢在KRAS驱动型PDAC中日益凸显的作用，并讨论了利用特异性抑制剂靶向果糖摄取和代谢（包括AKR1B1）以及KHK抑制剂来干预果糖酵解的治疗潜力。我们进一步探讨了高剂量柠檬酸钠（SCT）作为辅助代谢策略，以强化果糖酵解抑制并潜在限制代谢适应。

结果

临床前研究支持依赖KHK-C的果糖酵解是KRAS G12D PDAC的一种代谢脆弱性。然而，PDAC细胞的代谢灵活性提示，抑制单一果糖酵解通路可能诱导代偿性代谢重编程，从而限制治疗效果。SCT通过其对糖酵解和线粒体代谢的广泛影响，可能增加代谢应激和肿瘤细胞脆弱性，从而增强果糖酵解抑制剂的作用。重要的是，SCT还能抑制携带KRAS G12D、KRAS G12C、KRAS G12V以及KRAS野生型背景的实验性PDAC模型的生长，表明其抗肿瘤活性可能超越果糖酵解依赖型KRAS G12D肿瘤。SCT还可能增强肿瘤细胞对常用PDAC化疗药物和细胞毒性免疫应答的敏感性。

结论

果糖酵解代表了KRAS G12D PDAC中一种新兴的代谢脆弱性，可通过特异性通路抑制剂进行利用治疗。将果糖酵解抑制与SCT联合使用可能提供一种更广泛的代谢策略，能够限制适应性代谢反应并增强肿瘤脆弱性。SCT在不同KRAS背景下的活性进一步提示其可能具有更广泛的治疗作用，值得在独立于KRAS G12D相关果糖酵解依赖性的情况下进行进一步研究。