TXNIP介导的线粒体自噬调控HK2-H3K9乳酸化轴在动脉粥样硬化斑块血管新生中的作用

《Journal of Translational Medicine》：TXNIP restricts angiogenesis and atherosclerosis by targeting HK2 for mitophagic degradation to repress H3K9 lactylation

　　## 摘要### 背景病理性斑块内血管新生是决定斑块易损性的关键因素，也是导致尽管进行了积极的降胆固醇治疗但心血管残余风险仍然存在的的重要原因。然而，驱动这种异常血管新生的代谢-表观遗传串扰机制仍知之甚少。### 方法我们将生物信息学分析与临床动脉粥样硬化斑块标本分析及ApoE基因敲除（ApoE^KO^）小鼠模型相结合，筛选差异表达的血管内皮因子。通过共免疫沉淀（Co-IP）、LC3相互作用区（LIR）基序突变、使用线粒体自噬抑制剂和激活剂的线粒体自噬挽救实验、Seahorse代谢通量分析以及CUT&Tag技术，进一步探讨了所鉴定分子的相关机制。在体内，通过评估TXNIP敲低的ApoE^KO^小鼠（有无使用2-脱氧葡萄糖（2DG）进行己糖激酶2（HK2）药理学抑制）来验证其相关性。### 结果我们鉴定出硫氧还蛋白相互作用蛋白（TXNIP）是不稳定斑块血管内皮细胞中显著下调的保护性因子。在机制上，TXNIP通过其保守的LIR基序与LC3结合，靶向线粒体相关的HK2进行不依赖泛素的线粒体自噬降解。TXNIP缺乏移除了这一“刹车”，导致HK2积累、有氧糖酵解增强以及大量乳酸生成。升高的乳酸随后在促血管生成基因的启动子区富集组蛋白H3赖氨酸9乳酸化（H3K9la），驱动血管内皮细胞过度增殖和管腔形成。在体内，使用2DG对HK2进行药理学抑制，有效地逆转了TXNIP敲低的ApoE^KO^小鼠中的病理性血管新生，并改善了斑块稳定性。### 结论我们的研究揭示了一条将线粒体质量控制和糖酵解重编程与表观遗传调控相偶联的TXNIP-HK2-H3K9乳酸化轴。该轴是稳定易损动脉粥样硬化斑块的具有前景的非胆固醇依赖性治疗靶点。