进展后差异性删失对恶性胸膜间皮瘤二线免疫检查点抑制剂生存结局的影响：CONFIRM与PROMISE-Meso试验再分析

《Journal of Translational Medicine》：The impact of post-progression censoring in second-line immunotherapy studies for mesotheliomaThe impact of post-progression censoring in second-line immunotherapy studies for mesothelioma

　　## 摘要### 背景免疫检查点抑制剂在二线恶性胸膜间皮瘤中的疗效不一致。由于信息性删失可能使事件时间分析产生偏倚，我们重新评估了关键的二线试验，以确定删失模式是否导致了疗效结果的不一致。### 方法重建了已发表的CONFIRM（纳武利尤单抗 vs 安慰剂）、CONFIRM更新版以及PROMISE-Meso（帕博利珠单抗 vs 化疗）的Kaplan-Meier（KM）曲线。使用反向KM量化删失分布，并随时间评估各试验组之间以及不同终点（总生存期[OS] vs 无进展生存期[PFS]）的差异性删失。采用敏感性分析应对过度删失问题，并计算风险比及受限平均生存时间差值。### 结果在CONFIRM研究中，最初报告的OS优势与较短的随访时间和与进展后删失相符的差异性删失模式同时出现。在随访时间更长的CONFIRM更新数据集中，未显示OS获益，且无进展后删失的证据。相比之下，PROMISE-Meso在任何时间点均未显示进展后删失的证据，结果始终为阴性。在使用敏感性分析处理一般差异性删失后，CONFIRM中的PFS效应和OS优势均丧失了统计学显著性。### 结论进展后删失是一个被低估的偏倚来源，可能产生误导性的生存信号，且可能是导致基于过早早期数据锁定的CONFIRM初始研究结果的原因之一。尽管不能排除在生物定义亚组中可能存在一定的治疗效应，但目前的证据仍不明确。未来研究应确保全面获取生存结局数据，并纳入具有足够统计效能的生物标志物研究。