癌相关纤维细胞通过CCL19-CXCR3轴招募B细胞抑制肝细胞癌进展

《Journal of Translational Medicine》：Topographic mapping of the HCC microenvironment reveals an antitumor axis between CCL19+ fibroblasts and CXCR3+ B Cells

　　

摘要

背景

肿瘤微环境（TME）在肝细胞癌（HCC）的进展中起着关键作用，但其细胞组分之间的空间相互作用仍不甚清楚。本研究旨在绘制伴有或不伴有门静脉肿瘤血栓（PVTT）的原发性HCC的空间基因表达特征，并探讨癌相关纤维细胞（CAFs）与B细胞之间的空间相互作用及其临床意义。

方法

我们对伴有或不伴有PVTT的原发性HCC组织进行了空间转录组测序，以表征区域异质性并识别潜在的CAF-B细胞相互作用。研究结果通过公共单细胞RNA-seq数据集和皮下H22肝癌小鼠模型进行了验证。我们进一步通过将Hepa1-6细胞与JS1-Vector或JS1-mCCL19纤维细胞共接种（无论是否添加抗鼠CXCR3阻断剂）建立了完全基于小鼠的CAF衍生CCL19验证模型。多重免疫荧光染色和多中心临床队列被用来评估所鉴定相互作用轴的预测价值。

结果

未转移HCC的基质区和边缘区表现出较高的免疫活性和三级淋巴结构的富集。空间转录组学分析显示CAFs和B细胞共定位，细胞通讯分析确定CCL19–CXCR3轴是关键介导因子。在体内实验中，CAF衍生的CCL19以CXCR3依赖性方式促进B细胞浸润并抑制肿瘤生长。在JS1-mCCL19模型中，纤维细胞衍生的CCL19显著抑制肿瘤生长并增加肿瘤浸润的B细胞数量，而CXCR3阻断剂部分逆转了这两种效应。临床上，CCL19? CAFs和CXCR3? B细胞的浸润呈正相关，它们的高共浸润显著延长了HCC患者的总体生存期。

结论

本研究揭示了一个新的空间免疫调节模块，其中CAFs通过CCL19招募CXCR3? B细胞来抑制HCC的进展。这些发现为TME的构建提供了新的见解，并为HCC提供了潜在的预后生物标志物和治疗靶点。