系统性免疫炎症指数与全身炎症反应指数作为外阴鳞状细胞癌淋巴结转移及淋巴血管间隙浸润的生物标志物

《GeroScience》：Systemic immune-inflammation and inflammation response indices as biomarkers of lymph node metastasis and lymphovascular space invasion in vulvar squamous cell carcinoma

　　

本研究旨在评估系统性免疫炎症指数（systemic immune-inflammation index, SII）和全身炎症反应指数（systemic inflammation response index, SIRI）与外阴鳞状细胞癌中淋巴结转移、淋巴血管间隙浸润（lymphovascular space invasion, LVSI）、肿瘤大小、间质浸润深度以及p16/p53状态的关系。这项回顾性单中心队列研究纳入了2017年1月至2026年3月期间接受治疗的92例患者。SII和SIRI根据常规全血细胞计数计算。研究人员采用非参数检验和多变量逻辑回归评估相关性。受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）分析评估区分能力，以曲线下面积（area under the curve, AUC）表示，并采用配对DeLong比较对两种指数进行对比。通过嵌套逻辑回归评估增量预测价值，并使用2000次bootstrap重采样进行内部验证。两种指数在伴有淋巴结转移和LVSI的患者中均较高，且与肿瘤大小呈正相关，但与间质浸润深度或p16/p53状态无关。对淋巴结转移的区分能力为中等且相似（AUC，0.670对0.653；配对DeLong，p=0.679），对LVSI亦然（0.733对0.732；p=0.964）。在基于截断值的多变量模型中，SIRI升高仍与淋巴结转移独立相关（校正后优势比，4.30；95%置信区间，1.51–12.27；p=0.006），而SII升高则未达独立相关。将连续SIRI加入临床病理基础模型后，模型拟合（p=0.159）和区分能力（AUC差异，0.013；p=0.716）均未显著改善。SII和SIRI与不良病理特征相关，但两者的区分性能无显著差异，且SIRI在临床病理基础模型之外未提供显著的增量预测价值。这些指数应被视为探索性的辅助生物标志物，需外部验证。

外阴鳞状细胞癌（vulvar squamous cell carcinoma, VSCC）是外阴癌最常见的组织学亚型，主要累及老年绝经后女性。该病虽相对罕见，但预后高度异质，其中腹股沟淋巴结转移是复发与生存的最强预测因素。早期患者5年生存率可达80%~90%，而淋巴结受累时降至20%~40%。根治性手术及腹股沟淋巴结清扫常导致伤口并发症和慢性下肢淋巴水肿，严重影响老年患者的功能状态与生活质量。因此，临床上亟需简单可靠的术前生物标志物进行风险分层。癌症相关炎症在肿瘤进展和转移中起重要作用。外周血炎症指标如系统性免疫炎症指数（systemic immune-inflammation index, SII）和全身炎症反应指数（systemic inflammation response index, SIRI）已被证实与多种恶性肿瘤的进展和转移相关，但在VSCC中，既往证据仅限于SII，SIRI尚未被评估，且两者从未在同一队列中进行正式比较。此外，年龄相关的免疫重塑、炎症衰老和免疫衰老可能影响这些指数的解读，但尚不明确。本研究旨在评估SII和SIRI与VSCC淋巴结转移、淋巴血管间隙浸润（lymphovascular space invasion, LVSI）、肿瘤大小、间质浸润深度及p16/p53状态的关系，并比较两者的区分性能及增量预测价值。

研究人员开展了一项回顾性单中心队列研究，纳入2017年1月至2026年3月期间在塞梅尔维斯大学妇产科接受手术治疗的92例VSCC患者。根据预设的纳入排除标准筛选病例，收集术前血常规及术后病理数据。计算SII和SIRI，采用非参数检验、Spearman相关、ROC曲线分析、多变量logistic回归、嵌套模型比较及2000次bootstrap内部验证进行统计分析。

主要关键技术方法：从单中心回顾性队列（n=92）中获取术前全血细胞计数和病理资料；SII=血小板计数×中性粒细胞计数/淋巴细胞计数，SIRI=中性粒细胞计数×单核细胞计数/淋巴细胞计数；使用Mann-Whitney U检验比较组间差异，Spearman相关评估连续变量关联；ROC曲线确定Youden指数最佳截断值，并以配对DeLong比较两指数AUC；采用嵌套logistic回归评估增量预测价值，通过2000次bootstrap重采样进行内部验证。

研究结果显示：两种指数在淋巴结转移和LVSI阳性患者中均显著升高，并与肿瘤最大径呈正相关（SII rho=0.215，p=0.041；SIRI rho=0.248，p=0.019），但与间质浸润深度及p16/p53状态无显著相关。ROC分析显示，SII和SIRI预测淋巴结转移的AUC分别为0.653和0.670，配对DeLong p=0.679；预测LVSI的AUC分别为0.732和0.733，配对DeLong p=0.964，区分能力中等且无显著差异。在多变量logistic回归中，采用截断值定义的SIRI升高仍与淋巴结转移独立相关（校正OR=4.30，95%CI 1.51–12.27，p=0.006），而SII升高未达统计学意义。LVSI在两种模型中均为独立预测因素。

小标题1：SII和SIRI的增量预测价值（Incremental predictive value of SII and SIRI）。在83例完整病例队列中，以年龄、肿瘤最大径和肿瘤分级构建基础模型（M0），其AUC为0.681。将连续log₂转化SIRI加入后，OR为1.49（p=0.166），似然比检验不显著（p=0.159），AUC增加0.013（p=0.716）。加入log₂转化SII后，OR为1.77（p=0.044），似然比检验显著（p=0.036），但AUC差异不显著（p=0.520）。上述结果表明，SIRI未提供显著的增量预测价值，SII的证据也不充分。

小标题2：内部验证与截断值稳定性（Internal validation and cutoff stability）。2000次bootstrap重采样显示，基础模型、SIRI扩展模型和SII扩展模型的乐观校正AUC分别为0.639、0.638和0.659，均低于原始AUC，且校准斜率均小于1，提示存在一定程度的过度拟合。截断值重估显示变异性，尤其对LVSI终点，提示截断值为探索性结果。

讨论部分指出，SIRI与淋巴结转移的独立关联可能与其整合单核细胞相关，单核细胞可被肿瘤来源的CCL2和CSF1募集并分化为肿瘤相关巨噬细胞，促进淋巴管生成。然而，配对比较未显示SIRI优于SII。两种指数与LVSI的关联最强，但LVSI低患病率导致阳性预测值较低（SII为0.30，SIRI为0.29），而阴性预测值较高（0.94和0.95）。SII和SIRI与p16/p53状态无关，提示可能适用于不同分子亚型。研究局限性包括回顾性单中心设计、样本量小、p16/p53数据缺失、截断值探索性以及未评估生存结局。由于淋巴结转移和LVSI是重要的病理风险特征，未来需评估这些指数对生存结局的预后价值。

结论：SII和SIRI与VSCC的淋巴结转移、LVSI及较大肿瘤尺寸相关。SIRI在多变量调整后仍与淋巴结转移独立相关，但未表现出优于SII的区分能力，也未在临床病理变量之外增加显著的预测价值。鉴于其区分性能中等，二者不适合作为独立生物标志物，但可作为辅助标记物，其截断值和预测性能尚需前瞻性多中心研究验证。