摘要
背景
肥胖是男性不孕的主要危险因素；然而，不同的肥胖病因如何重塑睾丸细胞状态和转录程序，目前仍知之甚少。
目标
本研究旨在利用单细胞RNA测序技术，表征膳食和遗传性肥胖模型中与睾丸功能障碍相关的细胞类型特异性转录改变。
方法
正常饮食（ND）小鼠作为对照组，而高脂饮食（HFD）小鼠和瘦素缺乏型肥胖（OB）小鼠分别代表饮食诱导性肥胖和遗传性肥胖模型。评估睾丸表型，并进行单细胞RNA测序，以表征肥胖相关的细胞组成、发育轨迹、转录程序、推断的代谢活性和调控网络的变化。
结果
HFD和OB小鼠均表现出生殖表型受损，伴有睾丸细胞组成的改变。单细胞分析显示，肥胖小鼠睾丸中早期生殖细胞群体比例增加，成熟精细胞群体比例减少。精母细胞表现出最显著的转录改变，其特征包括发育轨迹紊乱、应激和代谢相关程序增强，以及涉及减数分裂进程和DNA损伤应答的基因表达改变。RAD51积累增加进一步表明肥胖小鼠睾丸中减数分裂DNA损伤应答通路被激活。此外，体细胞群体（包括间质细胞、支持细胞和免疫细胞）也表现出代谢和内源性激素相关转录程序的改变。尽管两种肥胖模型共享共同的转录改变，但OB小鼠表现出更广泛的改变，涉及线粒体、类固醇生成和发育程序。
讨论
这些发现表明，肥胖相关的睾丸功能障碍涉及生殖细胞发育程序和体细胞代谢状态的协调改变。饮食性肥胖和遗传性肥胖之间不同的转录反应，凸显了肥胖病因如何塑造睾丸微环境中的细胞改变。
结论
本研究提供了一个单细胞框架，用于理解不同的肥胖状态如何影响睾丸细胞组织和转录调控，为理解肥胖相关精子发生障碍的细胞和转录基础提供了见解。
利益冲突
作者声明无利益冲突。
数据可用性声明
原始和已处理的单细胞数据（计数矩阵、元数据、调节子活性）将在文章被接收后存入GEO/ArrayExpress数据库。
