摘要
本假说生成性研究整合了组织病理学与转录组学，对六例接受抗CD19 CAR-T治疗的复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）患者进行了分析，并根据临床反应将其分为CAR-T响应组和CAR-T抵抗组。抵抗性肿瘤表现出弥漫性生长模式，伴有凝固性原始细胞片、中心母细胞形态、肿瘤坏死以及免疫荒漠型肿瘤微环境。转录组学揭示了三种可能与CAR-T抵抗相关的转录程序：促纤维化/细胞外基质重塑、增殖与促存活特征，以及免疫功能障碍。探索性整合分析表明，CAR-T抵抗患者的形态学特征与预先存在的信号通路失调之间存在关联，例如PI3K–Akt–mTOR通路过度激活以及抗原呈递受损。总体而言，这些观察结果提示，R/R DLBCL中的CAR-T抵抗可能源于形态学异常、失调的增殖/基质通路以及局部免疫抑制之间的协同交互作用。目前尚待在更大独立队列中进行前瞻性验证，但本文所观察到的候选生物标志物或可有助于预测R/R DLBCL的预后及联合治疗方案的设计。
利益冲突
作者声明不存在利益冲突。
数据可用性声明
本文所报道的原始序列数据已存入中国科学院国家基因数据中心、国家生物信息中心（NGDC-CNCB）/北京基因组研究所的基因组序列档案库（GSA-Human: HRA017992），可在35, 36中公开访问，网址为https://ngdc.cncb.ac.cn/gsa-human。满足名义显著性标准（|log2倍变| > 1且名义p < 0.05）的差异表达基因列表见附表S3。所有基因（39,116行）的完整DESeq2输出结果作为补充材料S1：表S4（Excel文件）提供。用于差异表达及通路富集分析的R代码可向通讯作者合理索取。支持本研究结果的其他所有数据均包含在正文及其补充信息文件中。
同行评审
为保持透明，与本文相关的同行评审文件可在https://doi.org/10.1002/hon.70248获取。
