《Journal of Neuroimmunology》：Ginkgolide B alleviates traumatic brain injury in mice via inhibiting the HIF-1α/AKT/mTOR signaling pathway and modulating microglial polarization
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•银杏内酯B（GB）通过抑制过度神经炎症缓解闭合性颅脑撞击（CCI）-创伤性脑损伤（TBI）诱导的行为损伤。•GB在体内外结合HIF-1α，抑制HIF-1α/AKT/mTOR信号通路和病理性M1小胶质细胞极化•挽救实验证实HIF-1α是GB依赖性神经保护和抗炎作用在TBI中发
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银杏内酯B（GB）通过抑制过度神经炎症缓解闭合性颅脑撞击（CCI）-创伤性脑损伤（TBI）诱导的行为损伤。
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GB在体内外结合HIF-1α，抑制HIF-1α/AKT/mTOR信号通路和病理性M1小胶质细胞极化
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挽救实验证实HIF-1α是GB依赖性神经保护和抗炎作用在TBI中发挥作用所必需的。
引言
创伤性脑损伤（TBI）是指由外部机械力引起的器质性脑损伤和神经功能障碍，是全球中青年人群死亡和永久性残疾的主要病因之一，每年新诊断的临床病例达数千万例，给社会经济和家庭带来沉重负担（Niu等，2021；Zhang等，2015）。TBI的病理进展包括即时的原发性机械损伤以及创伤后数小时至数天内出现的继发性损伤级联反应，由过度神经炎症、氧化应激、神经元凋亡和异常细胞内信号转导驱动（He等，2021）。尽管对TBI发病机制的认识不断深入，目前尚无FDA批准的靶向药物疗法；标准临床管理仅限于症状性支持治疗、颅内压控制和康复训练，这些措施无法有效阻止继发性脑损伤的进展性恶化（Zhang等，2022）。因此，识别调控TBI继发性损伤的关键信号节点并发现安全有效的天然小分子化合物，已成为转化性TBI研究的紧迫优先事项（Huang等，2024；Justus等，2026）。
小胶质细胞是中枢神经系统中的主要固有免疫细胞，在TBI后会发生快速激活和表型转化。过度向促炎M1表型极化会触发促炎介质的强烈释放，加剧神经炎症、神经元丢失和脑水肿（?ukowicz等，2025）。越来越多的证据证实，缺氧诱导因子-1α/蛋白激酶B/雷帕霉素哺乳动物靶标（HIF-1α/AKT/mTOR）轴是调控小胶质细胞激活和神经炎症反应的核心调控枢纽（Cheng等，2024；Yu等，2008）。TBI后的缺氧和炎症应激显著上调HIF-1α的表达，进而依次触发下游AKT/mTOR的过度激活，促进M1小胶质细胞极化和促炎细胞因子的转录上调（Jiang等，2021）。药理学抑制HIF-1α或阻断AKT/mTOR磷酸化可抑制过度小胶质细胞激活，减轻神经炎症，并改善实验性TBI模型中的神经结局（Deng等，2024）。这些发现凸显了HIF-1α/AKT/mTOR通路作为对抗TBI继发性炎症损伤的潜在治疗靶点的价值。
银杏内酯B（GB）是从银杏叶中纯化的核心生物活性二萜内酯类化合物，具有明确的神经保护、抗炎和抗氧化生物活性，同时对细胞信号通路具有多种调节作用，在多种中枢神经系统疾病中展现出良好的治疗潜力（Qin等，2026；Shang等，2013）。既往初步研究已验证了GB对实验性TBI的体内神经保护作用（Berezutsky等，2024；Yang等，2024）。此外，越来越多的证据表明，GB通过TLR4/NF-κB信号通路发挥针对TBI的神经保护和抗炎作用（Yu等，2012）。基于现有文献，我们假设GB通过靶向抑制HIF-1α/AKT/mTOR信号通路发挥抗TBI功效。因此，本研究旨在验证GB是否通过调节HIF-1α依赖性AKT/mTOR级联反应缓解CCI诱导的小鼠脑损伤。
章节摘要
实验动物
购买48只体重20-25克、无特定病原体（SPF）雄性C57BL/6小鼠，来自北京维通利华实验动物技术有限公司。所有动物在标准化实验室条件下饲养，环境温度维持在22±2°C，相对湿度50±5%，12小时光/暗昼夜循环。小鼠自由摄食标准啮齿动物饲料和无菌饮用水，实验操作前进行7天适应期。
GB改善TBI小鼠CCI诱发的神经功能障碍
建立小鼠CCI损伤模型，进行体内GB（10/20 mg/kg）（Luo等，2021）干预，以表征GB对TBI的治疗效果（图1. A-B）。NSS评分显示，TBI组的神经功能缺损评分显著高于假手术组；低剂量和高剂量GB治疗均显著降低了创伤后第1天至第3天的NSS值（图1. C）。悬挂试验显示，未治疗的TBI小鼠悬挂潜伏期缩短，
讨论
本研究系统表征了GB在实验性TBI中的神经保护作用，并进一步解析了其潜在分子机制。利用CCI诱导的小鼠TBI模型，我们证实GB治疗有效改善了急性神经功能缺损、慢性运动协调能力丧失、认知功能障碍和焦虑样行为，同时减轻了海马神经元丢失。体外实验进一步表明GB可以抑制病理性小胶质细胞
数据与材料可用性
本研究期间产生或分析的所有数据均已包含在本已发表的文章中。本研究期间使用和分析的原始数据集可从通讯作者处合理获取。
CRediT作者贡献声明
肖一帆（Yian Xiao）：撰写——初稿，软件，形式化分析，概念构思。罗凯（Kai Luo）：软件，调查，形式化分析。彭敏（Min Peng）：软件，资源。谢燕（Yan Xie）：方法学，形式化分析。林阳（Yang Lin）：可视化，软件。费西云（Xiyun Fei）：形式化分析，数据整理。钟志军（Zhijun Zhong）：撰写——审阅与编辑，监督，概念构思。
基金资助
定量脑电图联合脑氧饱和度监测对缺血性脑卒中神经重症监护患者预后的预测价值研究（Kq2502317）。
利益冲突声明
作者声明不存在任何可能影响本文所报告工作的已知竞争性财务利益或个人关系。
致谢
作者衷心感谢长沙中医院（长沙市第八医院）神经外科提供的实验平台支持。感谢所有实验室人员在动物建模、细胞实验和分子检测方面的技术协助。此外，感谢课题组所有成员在稿件撰写和修改期间的宝贵讨论。作者无利益冲突需要声明。
肖一帆|罗凯|彭敏|谢燕|林阳|费西云|钟志军
