《International Journal of Cancer》：Longitudinal Associations of Oxaliplatin Treatment With Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy in Colorectal cancer Survivors up to 2?Years Post-Treatment
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化疗诱导周围神经病变（CIPN）是结直肠癌（CRC）患者接受基于奥沙利铂的化疗后可能出现的长期后果。奥沙利铂的给药剂量基于体表面积（BSA），但瘦体重（LBM）可能影响对长期CIPN的易感性。研究人员在一项前瞻性队列中，分析了106例接受辅助CAPOX（卡培他
化疗诱导周围神经病变（CIPN）是结直肠癌（CRC）患者接受基于奥沙利铂的化疗后可能出现的长期后果。奥沙利铂的给药剂量基于体表面积（BSA），但瘦体重（LBM）可能影响对长期CIPN的易感性。研究人员在一项前瞻性队列中，分析了106例接受辅助CAPOX（卡培他滨联合奥沙利铂）治疗的II-III期CRC患者，探讨奥沙利铂治疗与治疗后2年内CIPN的关联，并评估LBM是否修饰这些关联。奥沙利铂治疗数据来自医疗记录。治疗期间的CIPN采用CTCAE（不良事件通用术语标准）分级，患者报告的CIPN则在诊断时及治疗后6周、6个月、12个月和24个月通过EORTC QLQ-CIPN20（欧洲癌症研究与治疗组织生活质量问卷-化疗诱导周围神经病变20项）评估。LBM来源于诊断性CT扫描，肌少症采用性别特异性骨骼肌指数（SMI）截断值定义。纵向关联通过校正混杂因素的线性混合模型分析，LBM和肌少症的效应修饰通过分层分析（中位数分组）和交互检验进行评估。较高的累积奥沙利铂剂量（每0.5个标准差增加的β=2.91，95% CI 1.22–4.59）、相对剂量强度（3.15，1.2–5.25）和初始剂量（2.21，0.46–3.95）与较高的CIPN总分纵向相关。治疗期间发生2/3级CIPN的患者，其治疗后CIPN评分（5.82；0.63–11.01）高于1级患者。尽管交互检验未达到统计学显著性，但低LBM或肌少症患者中的关联通常更强。总之，较高的奥沙利铂暴露和治疗期间CIPN与更大的长期CIPN负担相关。在目前基于BSA的给药方案下，低LBM或肌少症患者可能尤其脆弱。
**论文解读：奥沙利铂暴露与结直肠癌幸存者长期化疗诱导周围神经病变的纵向关联**
**一、研究背景与问题**
化疗诱导周围神经病变（CIPN）是铂类药物（如奥沙利铂）化疗的主要剂量限制性毒性。奥沙利铂是高风险II期和III期结直肠癌（CRC）患者辅助化疗（如FOLFOX、CAPOX方案）的核心药物。CIPN包括感觉、运动和自主神经症状，部分患者症状在治疗结束后持续数月甚至数年，严重影响生活质量，且缺乏循证治疗手段。CIPN被认为具有剂量依赖性，较高的累积奥沙利铂暴露增加神经损伤风险。2018年IDEA协作组结果支持将辅助CAPOX疗程缩短至3个月，使累积剂量减少50%，在不影响疗效的前提下降低了治疗期间CIPN。然而，CIPN仍存在显著的个体间差异，提示累积剂量之外的因素（如身体成分）可能影响易感性。奥沙利铂按体表面积（BSA）给药，未考虑瘦体重（LBM）差异，可能导致低LBM或肌少症患者接受更高的有效剂量和毒性。既往研究报道低LBM或肌少症与化疗毒性增加相关，但关于长期CIPN的证据有限且多限于FOLFOX方案。近期一项FOLFOX试验显示，基于LBM的奥沙利铂剂量可减少治疗期间CIPN且不影响疗效，但CAPOX方案是否适用尚不明确。因此，研究人员开展此研究，旨在探讨常规治疗中接受辅助CAPOX的CRC患者，奥沙利铂暴露及治疗期间CIPN与治疗后2年内CIPN的纵向关联，并评估LBM、肌少症和性别是否修饰这些关联。
**二、研究设计与方法**
该研究基于荷兰EnCoRe（结直肠癌后生命能量）前瞻性队列，纳入2012年4月起由马斯特里赫特大学医学中心+、VieCuri医学中心和Zuyderland医学中心确诊的I-III期CRC患者。本研究分析截至2021年10月1日的数据，共106例接受辅助CAPOX化疗的II-III期CRC患者。研究人员从医疗记录获取奥沙利铂治疗数据，包括每周期给药剂量、周期数、减量及停药情况。奥沙利铂暴露指标包括初始剂量（第1周期剂量）、累积剂量（各周期给药总和）和相对剂量强度（实际累积剂量占计划总剂量的百分比，反映治疗依从性）。治疗期间CIPN由流行病学家和肿瘤内科医师根据CTCAE v5.0对每周期临床记录进行回顾性分级。治疗后CIPN采用EORTC QLQ-CIPN20患者报告问卷，于诊断时及治疗后6周、6个月、12个月、24个月评估，包括感觉、运动、自主神经亚量表和总分，原始分线性转换为0-100分。身体成分通过诊断性腹部CT图像使用自动化软件AutoMATiCA分析第三腰椎层面，计算骨骼肌横截面积（CSA），并推导全身LBM和骨骼肌指数（SMI），按性别和BMI特异性截断值定义肌少症。统计分析采用线性混合模型评估纵向关联，以累积剂量（每0.5 SD约250 mg）、相对剂量强度（每15%）、初始剂量（每0.5 SD约14 mg）和CIPN分级（2/3级 vs 1级）为主要暴露，校正年龄、性别、BSA、治疗方案、CIPN分级等混杂因素。通过LBM中位数分层、肌少症状态分层及交互检验评估效应修饰，并探索性别分层。
**三、研究结果**
**3.1 基线特征**
共106例患者，60%为男性，平均年龄65岁（SD=7.0）。多数为结肠癌和III期疾病，72%接受6个月CAPOX。6个月CAPOX组平均累积奥沙利铂剂量（1239.1 mg，SD 575.5）高于3个月组（912.0 mg，SD 170.1），但相对剂量强度较低（61.6% vs 91.6%），且6个月组剂量调整频率更高（85% vs 37%）。6个月组治疗期间发生2级及以上CIPN的比例（49%）高于3个月组（37%）。男性初始剂量和累积剂量/平方米均高于女性，男性LBM更高但肌少症患病率也更高（42% vs 17%）。
**3.2 治疗后2年内CIPN变化**
CIPN症状从诊断至治疗后6周显著增加，随后逐步下降，但至24个月未恢复到基线水平。EORTC QLQ-CIPN20总分从诊断时2.8（SD 4.2）升至6周时19.0（15.3），24个月时降至10.0（12.9）。感觉亚量表在6周时增幅最大（从1.9升至23.5）。3个月CAPOX组在所有时间点的CIPN评分均低于6个月组，纵向差异显著（β=-8.4；95% CI -13.8至-3.0）。
**3.3 奥沙利铂暴露、治疗期间CIPN及LBM与治疗后CIPN和相对剂量强度的关联**
在校正混杂因素的线性混合模型中，累积奥沙利铂剂量每增加0.5 SD（250 mg），CIPN总分增加2.91分（95% CI 1.22–4.59），感觉亚量表增加4.04分（1.84–6.25），运动亚量表增加2.58分（0.83–4.34）。相对剂量强度每增加15%，CIPN总分增加3.15分（1.20–5.25），感觉和运动亚量表也显著增加。初始剂量每增加0.5 SD（14 mg），CIPN总分增加2.21分（0.46–3.95），感觉亚量表增加3.25分（0.93–5.56）。治疗期间发生2/3级CIPN的患者，治疗后CIPN总分比1级患者高5.82分（0.63–11.01），感觉亚量表差异最明显（9.07；2.26–15.88）。作为次要目标，治疗期间2/3级CIPN与较低相对剂量强度相关（-8.10；-16.97至0.78），但未达显著性；LBM与相对剂量强度无显著关联（0.48；-0.51至1.46）。
**3.4 效应修饰分析**
大多数交互检验未达统计学显著，但分层分析显示低LBM组关联更强。在低LBM组（n=37）中，累积剂量每增加0.5 SD，CIPN总分增加3.99分（1.85–6.13）；高LBM组效应较小且不显著。相对剂量强度在低LBM组与CIPN总分显著正相关（4.20；1.65–6.75），高LBM组不显著。肌少症患者中，累积剂量与CIPN总分（3.48；1.07–5.89）和感觉评分（4.86；1.62–8.10）显著正相关，非肌少症患者仅感觉评分显著。初始剂量在非肌少症患者中与CIPN总分正相关（2.78；0.05–5.50），而肌少症患者中呈非显著负相关（交互p=0.046）。低LBM组中，2/3级CIPN相比1级与治疗后CIPN总分高8.62分（1.60–15.65）相关；肌少症患者中高10.31分（4.34–16.28）。肌少症还修饰了CIPN分级与相对剂量强度的关联（交互p=0.046），肌少症患者中2/3级CIPN与相对剂量强度显著降低相关（-21.65；-36.00至-7.31），非肌少症患者中无显著关联。性别分层中，累积剂量与CIPN的关联在女性（4.42；1.32–7.53）中强于男性（2.68；0.54–4.82），但交互不显著。治疗方案探索性分析显示，6个月CAPOX组中累积剂量和相对剂量强度与CIPN关联显著，3个月组（n=28）关联较小且不显著。
**四、讨论与结论**
讨论部分指出，研究结果支持奥沙利铂暴露与长期CIPN之间存在剂量-反应关系，较高的累积剂量和相对剂量强度与治疗后2年内更差的CIPN评分相关，感觉亚量表尤为突出。尽管每0.5 SD增加的效应量低于EORTC QLQ-CIPN20最小临床重要差异（≥5分），但与既往共识一致。治疗期间2/3级CIPN预测长期CIPN，支持严重CIPN的持续影响。关于身体成分，尽管交互检验未显著，但分层分析提示低LBM或肌少症患者可能更易发生长期CIPN，这与低LBM导致更高有效剂量的假说相符。不过，非肌少症患者中初始剂量与CIPN正相关，而肌少症患者中呈反向，可能反映了肌少症合并较大BSA者相对更健康的亚组特征。LBM与相对剂量强度无显著关联，与部分FOLFOX研究不一致，但符合一项CAPOX研究的结果。女性中累积剂量与CIPN的关联更强，提示性别差异可能影响药代动力学和毒性。3个月CAPOX相比6个月方案可降低CIPN负担，但探索性分析未显示显著的方案交互效应。研究优势包括纵向设计、患者报告结局和常规临床数据；局限性包括参与率较低可能低估关联、CTCAE分级可能低估CIPN、分层分析效能不足、未评估化疗期间LBM变化及肾功能等残余混杂。
研究结论为：研究人员证实，较高的奥沙利铂暴露和治疗期间发生2/3级CIPN与CRC患者辅助CAPOX后2年内更差的长期CIPN相关。尽管效应修饰证据有限，但这些关联在低LBM或肌少症患者中表现更强。虽然3个月CAPOX指南更新降低了总体CIPN负担，但仍有相当比例患者经历持续性CIPN。未来需进一步研究确认LBM是否导致长期CIPN的个体差异，以及基于LBM的CAPOX剂量策略能否减轻日益增长的CRC幸存者群体的长期CIPN主诉。
