上皮-成纤维细胞通过鞘氨醇激酶1介导的正反馈环路维持特发性肺纤维化

《Communications Biology》：Feedback between damaged epithelial and senescent fibroblast promotes pulmonary fibrosis

　　

摘要

特发性肺纤维化是一种进行性、与衰老相关的肺部疾病，其中成纤维细胞衰老驱动瘢痕形成，但究竟是什么维持了这种衰老状态尚不清楚。在此，我们证明受损的肺泡上皮细胞与衰老的成纤维细胞通过一个自我放大的环路相互促进。在纤维化的人体和小鼠肺部中，鞘氨醇激酶1选择性地在上皮细胞损伤处被诱导表达，而衰老标志物则在成纤维细胞中积累。上皮来源的鞘氨醇-1-磷酸与成纤维细胞上的受体S1PR3结合，激活磷脂酰肌醇3激酶-AKT-mTOR信号通路，抑制自噬并驱动衰老。衰老的成纤维细胞反过来分泌白介素-6，后者激活上皮细胞中的STAT3并重新激活鞘氨醇激酶1的转录，从而闭合环路。全身性敲除鞘氨醇激酶1，或在肺泡上皮中选择性沉默该酶，均可减轻小鼠博来霉素诱导的纤维化；药理学阻断该激酶或其受体同样有效。这些发现揭示了一个维持肺纤维化的上皮-成纤维细胞反馈环路，并将其确定为一个潜在的治疗靶点。