NSMCE2/MMS21结构变异致染色体断裂综合征伴原基性侏儒症和严重肺病的临床与分子特征

《European Journal of Human Genetics》：NSMCE2 / MMS21 structural variant causes chromosome breakage syndrome with primordial dwarfism and severe lung disease

　　

原基性侏儒症（primordial dwarfism, PD）是一种遗传性疾病，其特征为严重的宫内及出生后生长障碍。虽然某些亚型涉及DNA损伤反应受损，但PD的分子基础仍未完全明确。研究人员描述了来自非近亲印度-犹太人血统的两名同胞，患有一种可能为常染色体隐性遗传的综合征，表现为临界性宫内生长受限、严重的出生后生长受限、肌张力低下、一致的畸形特征（长脸、低耳位、眼距过窄、鼻突出）、甲状腺功能减退、晚发型胰岛素依赖型糖尿病、临界性免疫失调，以及反复肺炎伴间质性肺病，最终导致青春期死亡。核型分析和微阵列检查正常，但对植物血凝素（phytohemagglutinin, PHA）刺激的淋巴细胞进行的细胞遗传学分析显示存在自发性染色体断裂和多倍体，而对交联剂无超敏反应。连锁分析、全基因组测序（whole genome sequencing, WGS）及Manta结构变异（structural variant, SV）检测鉴定出NSMCE2内一个纯合串联重复，NC_000008.¹¹(NM_173685.⁴:c.265-11431_418+8879dup)，并经PCR和Sanger测序验证。淋巴母细胞样细胞系的逆转录聚合酶链反应（reverse transcription PCR, RT-PCR）确认存在异常转录本，预计会导致移码、提前终止密码子以及SUMO（small ubiquitin-like modifier）结构域缺失。NSMCE2编码SMC5/6复合物（Structural Maintenance of Chromosomes 5/6 complex）的核心组分，该复合物对染色体结构和修复至关重要。此前仅有一篇报告将NSMCE2突变与PD相关联。研究人员的发现确定了这一严重染色体断裂综合征伴PD、肺纤维化、免疫-内分泌异常及早期死亡的临床和分子谱。

原基性侏儒症（primordial dwarfism, PD）是以严重宫内和出生后生长障碍为特征的遗传性疾病，其亚型包括Seckel综合征、Meier-Gorlin综合征、小头骨发育不良原基性侏儒症Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ型及Silver-Russell综合征。已知PD相关基因涉及基因组复制、中心体功能、DNA损伤应答和修复等过程，但PD的分子基础仍未完全明确。本研究报告一个非近亲印度-犹太裔家系中两名同胞患严重生长障碍、染色体不稳定、内分泌异常和致死性肺病，常规遗传学检查正常，提示存在未知分子病因。研究人员对该家系进行了详细临床表型分析、细胞遗传学分析、全基因组连锁分析、全外显子组测序（whole exome sequencing, WES）和全基因组测序（whole genome sequencing, WGS），利用Manta结构变异（structural variant, SV）检测，鉴定出NSMCE2基因内一个纯合串联重复（tandem duplication, TD），并经PCR、Sanger测序和RT-PCR验证。该变异导致异常转录本、移码和提前终止，缺失SUMO结构域。研究确定了NSMCE2突变导致严重染色体断裂综合征伴