FLT3抑制剂联合维奈克拉治疗老年复发难治性FLT3-ITD阳性急性髓系白血病：三例病例报告

《Leukemia Research Reports》：FLT3 inhibitor and venetoclax therapy in elderly patients with relapsed/refractory FLT3-ITD+ AML: A report of three cases

　　

本病例报告探讨了三名接受FLT3抑制剂（FLT3i）和维奈克拉（VEN）治疗的复发难治性FLT3-ITD阳性急性髓系白血病（AML）患者。虽然联合治疗显示出有前景的抗白血病活性，但所有患者均经历了重度骨髓抑制，导致治疗中断。两名患者在治疗中断后因疾病进展而死亡，而一名患者通过交替治疗方案维持了缓解。这些病例强调了在平衡感染风险的同时尽量减少治疗中断的重要性，并提示在治疗持续时间和剂量得到适当管理的情况下，VEN与FLT3i的联合或序贯治疗可能对复发难治性（R/R）FLT3-ITD阳性AML有效。

论文解读

复发难治性（R/R）急性髓系白血病（AML）患者预后差，尤其是不适合异基因造血干细胞移植者。维奈克拉（VEN）联合去甲基化药物（HMAs）在初治不适合强化疗的AML中显示出良好疗效，但在R/R患者中效果有限，这与基因组改变导致亚克隆耐药有关。约三分之一的AML患者存在FMS样酪氨酸激酶3内部串联重复（FLT3-ITD）驱动突变，该突变激活磷脂酰肌醇3-激酶和丝裂原活化蛋白激酶等下游生存通路，并上调B细胞淋巴瘤-extra-large（BCL-xL）和髓系细胞白血病1（MCL-1）表达，从而介导VEN耐药。第二代FLT3抑制剂（FLT3i）如gilteritinib和quizartinib已获批用于R/R FLT3-ITD阳性AML，但其反应深度和持续时间不理想。因此，探索VEN与FLT3i联合治疗成为未满足的临床需求，初步临床试验数据已显示该组合具有抗白血病活性。然而，FLT3i或VEN相关骨髓抑制是重要安全问题，常需减量或中断治疗，而治疗调整对长期预后的影响尚不明确。基于AML的临床和生物学异质性，需要真实世界经验来指导联合治疗的应用及血细胞减少的管理。本报告描述了三位不适合强化疗的R/R FLT3-ITD阳性AML患者接受FLT3i和VEN不同顺序或联合治疗的临床过程。

研究人员报告了三例患者（UPN1：68岁女性；UPN2：74岁男性；UPN3：66岁男性）。UPN1初诊为de novo AML（FAB M4），核型正常，存在KIT M541L突变，FLT3-ITD阴性。经诱导和再诱导化疗后获得伴不完全血细胞计数恢复的完全缓解（CRi），但第120天形态学复发，新检出FLT3-ITD（等位基因比率0.79），并出现t(5;12)(q32;p13)和PDGFRβ融合基因。gilteritinib 80 mg/天（因联用泊沙康唑减量）治疗反应不佳，换用quizartinib 26.5 mg/天后仍无效，加用VEN 50 mg/天后达形态学无白血病状态（MLFS）。但因持续4级中性粒细胞减少（绝对中性粒细胞计数<0.5×10⁹/L）于第197天停用联合治疗，第223天突发左眼视力丧失，脑脊液和MRI证实中枢神经系统（CNS）白血病浸润，第235天死于疾病进展。UPN2为FLT3-ITD阳性伴骨髓增生异常相关改变AML，gilteritinib单药治疗1个疗程后获完全缓解（CR），但6个疗程后骨髓原始细胞增至34.2%，且FLT3-ITD PCR转为阴性，提示出现FLT3-ITD阴性耐药克隆。换用VEN+氮杂胞苷（VEN+AZA）1个周期后达MLFS，但因4级中性粒细胞减少和输血依赖无法继续治疗，停药后原始细胞增多，第321天死于进展。UPN3从骨髓增生异常综合征（MDS）进展为AML，伴ASXL1、IDH2、RUNX1、STAG2突变。VEN+AZA诱导后外周血原始细胞清除，第一周期末部分缓解，但出现持续4级中性粒细胞减少。经3周中断后缩短VEN+AZA疗程（VEN 14天，AZA 5天），2个周期后达MLFS，但FLT3-ITD仍阳性，换用gilteritinib 80 mg/天（2周用药、2周停药交替）后维持MLFS，无疾病进展。三例患者均获得抗白血病反应，但重度骨髓抑制导致治疗中断，最终两例因停药后进展死亡，一例通过交替方案持续缓解。

本研究所用主要技术方法包括：聚合酶链反应（PCR）法检测FLT3-ITD并计算等位基因比率；骨髓（BM）检查用于反应评估，按照欧洲白血病网（ELN）2022标准判断疗效；毒性分级采用常见不良事件术语标准（CTCAE）5.0版。治疗采用gilteritinib 120 mg/日（或80 mg/日联用泊沙康唑或减量时）、quizartinib 26.5 mg/日、VEN联合AZA方案。样本来自三家医院？原文未明确，但提及伦理委员会为国立癌症研究中心东医院。三例患者均来自该中心的真实世界实践。

UPN1：通过骨髓检查、细胞遗传学和基因检测，发现患者对gilteritinib和quizartinib单药耐药，联合quizartinib+VEN后达到MLFS，但停药后出现CNS浸润并死亡，提示联合治疗有效但需避免停药。
UPN2：通过连续骨髓和PCR检测，发现gilteritinib单药治疗中FLT3-ITD转为阴性但克隆演变导致复发，换用VEN+AZA后达MLFS，但因骨髓抑制无法继续治疗，最终进展死亡，提示序贯治疗有效但需管理毒性。
UPN3：通过骨髓评估，发现缩短VEN+AZA疗程后仍达MLFS，改用gilteritinib间歇给药后持续缓解，提示交替治疗可能降低骨髓抑制风险并维持疗效。

讨论部分总结：VEN和FLT3i在临床前FLT3-ITD阳性AML模型中具有协同抗白血病作用，临床试验中双药或三药联合（VEN、FLT3i、HMA）的总反应率为62%～75%，即使既往接受过FLT3i的患者也有效。UPN1对两种FLT3i单药均耐药，但quizartinib+VEN有效，表明联合可克服耐药。UPN2和UPN3序贯治疗也显示有效性。然而，所有患者均出现严重骨髓抑制，血细胞减少是靶向治疗中尚未解决的难题。文献中VEN+AZA发热性中性粒细胞减少发生率为30%，gilteritinib单药为45.9%，quizartinib单药为38%；FLT3i+VEN+AZA三药方案的中性粒细胞恢复中位时间为37天。本报告患者即使缩短VEN用药时间并给予G-CSF，造血恢复仍延迟，提示应尽量减少治疗中断，同时平衡感染风险。UPN3因MDS背景造血储备差，但通过gilteritinib间歇给药实现疾病控制，提示对“衰弱”患者，交替短疗程和停药可能是最佳选择。UPN1的CNS复发还引出VEN为基础治疗中CNS预防的问题，目前虽有研究显示VEN可透过血脑屏障，但尚无支持其用于CNS预防的数据，长期停药期间可能需要积极鞘内化疗预防。

结论：VEN与FLT3i的联合或序贯治疗可能改善R/R FLT3-ITD阳性AML患者的预后，但必须根据骨髓评估调整治疗持续时间和剂量，并依据停药时间考虑积极的鞘内化疗预防。