拥抱疼痛：在线接纳与承诺疗法治疗癌症幸存者化疗诱发性周围神经病变疼痛的随机对照试验

《PSYCHO-ONCOLOGY》：Embrace Pain—A Randomized Controlled Trial of Online Acceptance and Commitment Therapy for Painful Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy in Cancer Survivors

　　

摘要 引言：化疗诱发性周围神经病变（chemotherapy-induced peripheral neuropathy, CIPN）是化疗常见且持续的不良反应，高达30%的患者在治疗结束后6个月仍报告相关症状。疼痛性CIPN可损害睡眠、情绪和身体功能。研究人员评估了“拥抱疼痛”（Embrace Pain），一种基于接纳与承诺疗法（Acceptance and Commitment Therapy, ACT）的在线自助干预，可能为患有慢性疼痛性CIPN的癌症幸存者提供支持。 方法：“拥抱疼痛”随机对照试验（Randomized Controlled Trial, RCT）采用双臂随机设计，将ACT与等待名单条件（waiting list condition, WLC）进行比较。化疗结束后≥6个月患有疼痛性CIPN的成年人（≥18岁）被随机分配至为期8周的引导式在线ACT项目或WLC。主要结局为疼痛干扰（多维疼痛量表，Multidimensional Pain Inventory, MPI）。次要结局包括疼痛灾难化、心理灵活性、CIPN严重程度、疼痛强度和生活质量（quality of life, QoL）。采用线性混合模型和临床显著变化标准评估从基线至3个月随访的结局。 结果：共纳入112名参与者（57名ACT组，55名WLC组）。主要结局疼痛干扰未观察到显著治疗效应，ACT组在时间进程中未优于WLC组。然而，在3个月随访时，更多ACT组参与者表现出疼痛干扰的临床显著改善（47.4%对23.6%），探索性分析显示ACT组疼痛灾难化程度下降更大。心理灵活性、CIPN严重程度、疼痛强度或QoL方面未发现组间差异。 讨论：在线ACT未显示对疼痛性CIPN患者疼痛干扰的显著治疗效应。探索性发现提示对部分参与者的疼痛灾难化和疼痛干扰的临床有意义改善具有潜在获益。需要更大规模的研究来确认这些发现。

论文解读

一、研究背景与目的

化疗诱发性周围神经病变（chemotherapy-induced peripheral neuropathy, CIPN）是化疗常见且持续的不良反应，涉及多种化疗药物对周围神经的损伤。症状包括手脚的刺痛、麻木、疼痛或痉挛，约30%的患者在化疗结束后6个月仍持续经历这些症状，甚至化疗结束后长达11年，CIPN患者仍因持续症状及相关限制而报告生活质量（quality of life, QoL）下降。部分患者还经历持续性疼痛，疼痛性CIPN常与更大的疼痛干扰（即患者感知的疼痛对日常生活的影响）相关，并与睡眠受损、焦虑、抑郁、疲劳、症状困扰及身体功能下降有关。美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology, ASCO）指南指出，度洛西汀可能对CIPN相关疼痛提供适度缓解，但进一步有效的治疗方案仍然有限。

近年来，基于接纳与承诺疗法（Acceptance and Commitment Therapy, ACT）的在线自我管理干预“拥抱疼痛”（Embrace Pain）被开发用于疼痛性CIPN患者。ACT是一种认知行为治疗（cognitive behavioral treatment, CBT），促进接纳疼痛作为疼痛回避的替代方案，帮助患者将注意力转向参与个人有意义的生活活动。ACT被美国心理学会认定为慢性疼痛的循证治疗，许多荷兰康复中心将ACT作为慢性疼痛的主要治疗模式之一。鉴于ACT在面对面及在线形式下对慢性疼痛的既有获益证据，在线ACT可能帮助慢性疼痛性CIPN患者减少疼痛干扰，即使疼痛症状持续存在。然而，尽管心理干预在慢性疼痛中的证据不断增长，针对神经病理性疼痛人群（包括疼痛性CIPN患者）的研究相对较少，心理干预在该人群中的有效性证据仍然有限。

在此背景下，在线ACT自我管理干预对慢性疼痛性CIPN的有效性在很大程度上仍然未知。此外，干预效果可能因基线患者特征和干预特征（如指导的可获得性）而异。因此，本研究有三个目标：（1）在随机对照试验中，与等待名单条件（waiting list condition, WLC）相比，评估在线ACT自助干预对减少慢性疼痛性CIPN癌症幸存者疼痛干扰的有效性，并评估其对相关次要结局（包括疼痛强度、心理困扰、生活质量和疼痛相关功能）的影响；（2）检验哪些基线人口学、临床和心理社会因素可能调节在线ACT自助干预的有效性；（3）检验在线ACT自助干预的引导版与非引导版之间效果差异的程度，并确定干预依从性是否影响或调节治疗结局。

二、研究方法概述

本研究采用双臂平行、非盲随机对照试验设计，在荷兰和比利时的多家医院、门诊诊所、癌症支持中心及在线患者平台招募参与者。研究共纳入112名参与者（57名ACT组，55名WLC组），随机分配至8周引导式在线ACT项目或WLC。干预通过安全的电子健康平台提供，包括六个模块，涵盖ACT的六个核心过程：接纳、认知解离、正念、以己为景、价值澄清和承诺行动。参与者接受来自心理学硕士生和研究人员的低强度、可选的电子邮件治疗指导。主要结局为疼痛干扰（多维疼痛量表，Multidimensional Pain Inventory, MPI），次要结局包括疼痛灾难化（疼痛灾难化量表，Pain Catastrophizing Scale, PCS）、心理灵活性（疼痛心理不灵活性量表，Psychological Inflexibility in Pain Scale, PIPS）、CIPN严重程度（EORTC QLQ-CIPN20）、疼痛强度（NRS-11）和生活质量（EORTC QLQ-C30）等。数据分析采用意向性治疗（intention-to-treat, ITT）线性混合模型，并依据IMMPACT建议评估临床显著变化。

三、研究结果

3.1 在线ACT干预的有效性

线性混合模型分析显示，预设主要结局疼痛干扰（MPI-Interference）未观察到显著的Treatment×Time交互作用，F(2, 77.95)=0.28，p=0.758，表明ACT组与WLC组在疼痛干扰随时间的变化上无显著差异，主要研究假设未得到支持。次要结局中，PCS总分观察到显著的Treatment×Time交互作用，F(2, 76.55)=7.20，p=0.001，表明ACT组相比WLC组在疼痛灾难化方面有更大程度的降低。效应量分析显示，ACT组在治疗后和3个月随访时的PCS总分效应量分别为d=?0.71（95% CI: ?1.16, ?0.26）和d=?0.57（95% CI: ?1.03, ?0.11），PCS无助感亚量表效应量分别为d=?0.74（95% CI: ?1.19, ?0.29）和d=?0.65（95% CI: ?1.11, ?0.19），均具有统计学显著性。时间主效应分析显示，无论治疗条件如何，疼痛干扰、CIPN症状严重程度、疼痛强度、疼痛灾难化和心理灵活性均随时间显著改善。

3.2 临床改善

依据IMMPACT建议，采用期望最大化（Expectation Maximization, EM）插补法评估临床显著改善。结果显示，在3个月随访时，ACT组中47.4%的参与者达到疼痛干扰的临床显著改善标准，显著高于WLC组的23.6%（p=0.009）。在完成者分析中，ACT组51.6%对WLC组21.2%（p=0.008），差异同样显著。然而，ACT组中13.5%的参与者出现疼痛干扰恶化（>1分增加），高于WLC组的5.1%。经Holm-Bonferroni校正后，疼痛强度（NRS）和CIPN症状严重程度的临床改善组间差异均不显著。

3.3 治疗有效性的预测因素

采用协方差分析（ANCOVA）检验基线特征对治疗效果的调节作用，以3个月随访时的疼痛干扰为因变量，基线疼痛干扰为协变量。结果显示，所有预设的基线变量（包括人口学、临床和心理社会因素）均未显著调节治疗效果，未识别出明确的治疗反应预测因子。

3.4 引导版与非引导版自助干预的比较

在3个月随访后，WLC组剩余的38名参与者获得非引导版在线ACT干预的访问权限。比较引导版ACT组从基线到治疗后的变化与非引导版ACT组从3个月到6个月随访的变化，结果显示，经Holm-Bonferroni校正后，引导版ACT组在疼痛灾难化（PCS）和心理灵活性（PIPS）方面的改善显著大于非引导版组，表明引导可能促进心理灵活性和疼痛相关认知过程的改变。

四、讨论与结论

讨论部分指出，本研究的主要结局未显示显著治疗效应，即在线ACT在群体水平上未能显著优于WLC减少疼痛干扰。这可能与入组标准基于疼痛强度而非疼痛干扰的最低水平有关，部分参与者基线时疼痛干扰程度有限，限制了主要结局的改善空间。探索性发现显示，ACT组中更大比例的参与者在3个月随访时达到疼痛干扰的临床显著改善，但同时也观察到部分参与者出现恶化，提示治疗反应的异质性。ACT组在疼痛灾难化方面表现出持续且中等至较大的效应量改善，但该发现属于探索性，不应被解释为ACT通过其预期机制发挥作用的证据，因为心理灵活性未在组间显示出显著差异改善。两组参与者均表现出疼痛干扰、CIPN症状严重程度、疼痛强度和心理灵活性的整体改善，可能归因于研究参与带来的症状认可和验证，以及强调症状接纳可能增强自我意识和反思。未识别出任何基线调节变量，与既往慢性疼痛心理社会干预研究中缺乏稳健调节因子的发现一致。引导版ACT在疼痛灾难化和心理灵活性方面的改善显著大于非引导版，提示引导可能有助于促进ACT相关机制改变，与既往系统综述和荟萃分析中引导式数字干预通常产生更好结局的发现一致。

研究局限性包括：招募困难导致样本量比计划少23%，统计效力低于预期；脱落可能非完全随机；并非所有分配到引导组的参与者都使用了可用的指导；干预强度可能对部分参与者不足。研究优势包括：以疼痛干扰为主要结局，与ACT干预目标一致；聚焦疼痛性CIPN这一临床相关性更强的终点；干预采用以患者为中心的方法开发，提高了干预的相关性和可接受性。

结论：慢性疼痛性CIPN显著损害生活质量，治疗选择仍然有限。本随机对照试验显示，在线ACT干预相比WLC未显著减少疼痛干扰。然而，ACT组中相当比例的参与者经历了临床有意义的改善，提示部分参与者可能从干预中获益。该干预还与疼痛灾难化的持续降低相关，但这一次要发现应被视为探索性，不应被解释为ACT特异性机制改变的证据。此外，部分参与者表现出疼痛干扰的暂时性恶化，其原因无法从现有数据中确定，应在未来研究中加以调查。总体而言，这些发现提示在线ACT自助干预可能为支持该患者群体提供有前景的方向，并为进一步优化此类干预及明确其最有效的适用人群和条件提供了研究基础。