经典共济失调-毛细血管扩张症伴纯合错义ATM变异：一例病例报告

《Molecular Genetics and Metabolism Reports》：Classic Ataxia–Telangiectasia associated with a homozygous missense ATM variant: A case report

　　

共济失调-毛细血管扩张症（Ataxia-Telangiectasia, A-T）是一种罕见的由ATM基因突变引起的多系统疾病。研究人员报告一例具有典型A-T特征且携带纯合ATM错义变异的6岁男童，该变异目前被分类为意义不明确的变异（Variant of Uncertain Significance, VUS）。作为该变异第二个被报告的家系，本病例报告支持其重新分类，并为遗传咨询提供信息。

共济失调-毛细血管扩张症（Ataxia-Telangiectasia, A-T）是一种罕见的常染色体隐性多系统疾病，由编码丝氨酸/苏氨酸激酶的ATM基因致病性变异引起，ATM是DNA损伤反应和细胞周期调控的核心因子。目前ATM基因已报道超过1000种变异，包括无义、移码、剪接位点和错义变异，基因型和表型存在显著异质性。截断变异通常导致经典早发型A-T，而错义和渗漏剪接变异可能与不典型或较轻的表型相关。因此持续识别新型ATM变异对于理解突变谱、细化基因型-表型关联和支持准确的遗传咨询至关重要。研究人员报告一例具有经典A-T表型的儿童，其携带纯合ATM错义变异（c.4940 T>G；p.Leu1647Arg），强调此类例外情况的临床意义，并有助于理解A-T的基因型-表型变异性。

研究人员报告一名6岁男性患儿，因步态共济失调、发热、干咳和右耳脓性分泌物入院。患儿有反复下呼吸道感染、间歇性腹痛、慢性右侧耳漏和约3年前出现的共济失调。体格检查和神经检查显示典型小脑体征，实验室和影像学检查支持A-T诊断。全外显子测序（whole-exome sequencing, WES）鉴定出ATM纯合错义变异c.4940 T>G（p.Leu1647Arg）。该变异此前仅在K?l??等报道的近亲土耳其家系中出现，本病例为第二个报告家系。该变异在群体数据库中缺失，目前ClinVar将其列为意义不明确的变异（variant of uncertain significance, VUS）。结合两个无关家系的经典表型复发，该报告支持将其重新分类为可能致病，但需要功能研究加以证实。该病例强调错义变异也可导致典型A-T，对诊断、预后、遗传咨询和长期管理具有重要意义。

研究人员主要采用了以下技术方法：（1）临床评估：详细病史采集、体格检查、神经系统检查及生命体征监测；（2）实验室检查：血常规、红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate, ESR）、C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）、免疫球蛋白水平、甲胎蛋白（alpha-fetoprotein, AFP）检测；（3）影像学检查：胸部X线、腹部超声和脑磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）；（4）基因检测：使用CentoXome?平台（Centogene GmbH, Germany）进行全外显子测序，发现ATM基因纯合错义变异；并利用gnomAD、ESP、1000 Genomes和ClinVar数据库进行注释。样本来源为单例患者及其家系，未涉及大型队列。治疗采用静脉抗生素和静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin, IVIG）。

研究结果如下：

1. Introduction：论文在引言部分阐述了A-T的临床特征、ATM基因变异谱和基因型-表型关联的不确定性，指出该病例报告旨在展示一种与经典A-T表型相关的纯合错义ATM变异，强调其临床意义。

1.1 Case presentation：通过详细临床病历记录，呈现了一名6岁男童的经典A-T临床表现。患者主诉步态共济失调，伴发热、干咳和右耳脓性分泌物，神经症状在数周内进行性恶化。既往有反复下呼吸道感染、间歇性腹痛、慢性右耳漏和约3年前开始的共济失调。体格检查发现营养不良、苍白、双侧结膜毛细血管扩张、右耳脓性分泌物、双肺粗湿啰音。神经系统检查显示步态共济失调、指鼻试验协调障碍、构音障碍、视觉追踪和注视困难，以及口唇和肢体间歇性舞蹈样动作；Romberg试验阴性，无肌张力障碍或眼球运动失用。

1.2 Vital signs on admission：入院时生命体征记录为体温38°C，呼吸频率35次/分，心率110次/分，血压95/60 mmHg。

1.3 Laboratory investigations revealed：实验室检查显示白细胞计数13,200/μL（中性粒细胞60%），血红蛋白10.3 g/dL，血小板计数319,000/μL；ESR为28 mm/h；CRP升高（10倍正常上限）；肾功能正常。免疫球蛋白检测显示IgG 200 mg/dL（降低），IgA 50 mg/dL（降低），IgM 452 mg/dL（升高），IgE 20 IU/mL；AFP为47.7 ng/mL（升高，参考值<8 ng/mL）。影像学检查显示胸部X线见双侧间质浸润；腹部超声提示左肾缺如；脑MRI显示小脑萎缩，以小脑蚓部为著，伴叶沟和裂增宽，无幕上异常。通过全外显子测序鉴定出ATM基因纯合错义变异（NM_000051.4:c.4940 T>G；p.Leu1647Arg），该变异在gnomAD、ESP和1000 Genomes中缺失，ClinVar分类为VUS。鉴于父母近亲婚配，推测父母均为杂合携带者。治疗采用静脉抗生素和IVIG，感染症状显著改善；步态共济失调部分改善，肢体共济失调仍持续。出院后口服抗生素并计划密切随访。鉴于4岁同胞有小脑共济失调病史和父母近亲婚配，强烈建议进行家系基因检测。

2. Discussion：讨论部分总结了A-T的遗传和临床特征。该患者携带的ATM错义变异位于外显子33，即c.4940 T>G（p.Leu1647Arg）。该变异首次由K?l??等在一个近亲土耳其家系中报道，本病例为第二个报告家系，并首次提供了该基因型的神经影像和详细神经系统表型。该变异符合ACMG/AMP标准PM2、PP3和PP4，目前仍为VUS；但在两个无关家系中均与经典A-T表型相关（PS4），支持其重新分类为可能致病，最终确诊仍需功能验证。确认4岁同胞的基因型可提供共分离证据（PP1）。神经学上，患者的进行性共济失调、构音障碍、眼球运动异常和舞蹈样动作，以及MRI显示的小脑萎缩，均符合典型A-T的小脑和锥体外系受累模式。免疫缺陷存在于约三分之二的典型A-T患者，该患者存在低丙种球蛋白血症伴IgM升高，与A-T常见的免疫异常模式一致，并解释了其反复感染。尽管错义变异通常与较轻表型相关，但本例提示某些错义变异可严重损害ATM激酶功能，导致经典A-T表现。两个无关家系的独立重复进一步支持该结论，表明A-T的基因型-表型关联并非绝对，错义变异不应默认预后较轻。虽然评估时未发现恶性肿瘤，但双等位基因ATM致病变异患者恶性肿瘤风险明确升高，杂合携带者尤其乳腺癌风险增加。因此建议为家系提供遗传咨询、对患者进行长期肿瘤监测，并为杂合亲属提供癌症风险咨询。

3. Conclusion：本病例强调，纯合错义ATM变异也可与经典A-T相关，提示临床需谨慎解读ATM错义变异，并应结合全面临床特征进行判断。作为该变异的第二个报告家系，本报告为其重新分类提供了证据。认识这类表现对诊断、预后、遗传咨询和长期管理具有重要临床意义。