跨社会领域、报告者与发育阶段的社会行为全基因组分析：一种元回归方法

《Nature Human Behaviour》：Genome-wide analysis of social behaviour across social domains, reporters and developmental stages: a meta-regression approach

　　

社会行为是一种与幸福感和心理健康相关的可遗传性状，然而它会随社会情境而变化，包括社会领域、报告者和发育阶段，这些因素可能塑造其潜在的基因组结构。在此，研究人员开展了一项从婴儿期到成年早期的社会行为全基因组元回归荟萃分析，研究了欧洲血统队列中约500,000次重复测量（N = 73,321）。研究人员对社会领域（低亲社会行为与同伴/社会困难）、多种报告者（父母、教师和自我报告）以及年龄（2–29岁）中的单变异关联异质性进行了建模，识别出6个关联位点，包括CADM2内的变异（P = 2.51 × 10^?9）。基于单核苷酸多态性的遗传力范围为2%至7%，遗传结构包含4个因子，分别反映社会领域或报告者之间的差异。多基因评分（N = 16,305）在独立队列中准确预测了情境变异，并具有一定的跨祖先可转移性。情境特异的遗传相关模式，特别是在估计关联的发育起始时间时，为厘清社会行为与后期生活和心理健康结局之间的共享轨迹提供了机会。

**论文解读：社会行为遗传结构的跨情境全基因组元回归分析**

**一、研究背景与问题**

社会行为是个体间互动广泛谱系的表现，涵盖亲社会行为（如帮助、分享、安慰）以及同伴与社会困难（如社交技能缺陷、同伴拒绝等）。既往双生子研究显示，儿童期和青少年期的亲社会行为及同伴与社会问题（peer and social problems, PSP）均具有可遗传性，双生子遗传力（h₂^twin）估计分别为26%–73%和24%–71%；基于单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism, SNP）的遗传力（h₂^SNP）在PSP中为2%–27%。然而，遗传效应可能随年龄和报告者（如父母与教师报告）而变化，这意味着社会情境差异可能反映社会行为背后的不同发育过程。此前大规模社会行为相关性状的全基因组研究（genome-wide association study, GWAS）仅在成年样本中进行，缺乏对情境因素（社会领域、报告者、年龄）系统性的基因组层面考察。此外，发现样本与目标表型之间情境匹配与否会显著影响多基因评分（polygenic score, PGS）的预测准确性，但这一问题尚未在社会行为研究中得到评估。因此，亟需一项能够显式建模社会情境变异的全基因组研究，以阐明社会行为遗传结构的动态性和多维性。

**二、研究目的与设计**

研究人员基于早期遗传学与生命历程流行病学联盟（Early Genetics and Lifecourse Epidemiology, EAGLE）中的25个欧洲血统独立队列，整合了73,321名个体的491,246次重复测量（有效样本量N_eff = 122,239），获得195套GWAS汇总统计量。为协调不同测量工具，研究人员将问卷条目映射至世界卫生组织《国际功能、残疾和健康分类》（International Classification of Functioning, Disability and Health, ICF；儿童青少年版）框架。随后采用混合效应元回归模型（meta-regression），将社会领域（低亲社会行为（low prosocial behaviour, LPB）与PSP）、报告者（父母、教师、自我）和年龄（2–29岁）作为调节变量，对每个SNP的效应进行建模。该模型可估计固定效应（调节变量的系统影响）和随机效应（未解释的异质性），并推导出不同情境组合下的GWAS汇总统计量（低分辨率2个、中分辨率8个、高分辨率66个），从而实现跨情境的遗传效应动态解析。

**三、主要技术方法**

研究采用的关键技术包括：（1）全基因组混合效应元回归分析，使用metafor R包对195套GWAS统计量进行建模，将社会领域、报告者和年龄作为调节变量，并利用表型相关矩阵近似重复测量的抽样方差；（2）基于元回归模型推导不同调节变量水平下的GWAS效应量，形成低、中、高三种情境分辨率的汇总统计量；（3）使用功能注释与基因映射（FUMA、MAGMA）对关联位点进行生物学注释，包括位置映射、表达数量性状位点（expression quantitative trait loci, eQTL）映射、异构体比例数量性状位点（isoform proportion quantitative trait loci, isoQTL）、甲基化数量性状位点（methylation quantitative trait loci, mQTL）及染色质互作映射；（4）采用连锁不平衡分数回归（LD score regression, LDSC）估计SNP遗传力和遗传相关；（5）利用基因组结构方程模型（Genomic Structural Equation Modelling, GenomicSEM）进行探索性因子分析和验证性因子分析（confirmatory factor analysis, CFA）；（6）在多独立队列（包括千禧队列研究（Millennium Cohort Study, MCS）以及欧洲和非洲血统队列，总N_ind = 16,305）中构建并验证PGS。

**四、研究结果**

**1. 元回归异质性建模与GWA位点识别**

通过全基因组元回归分析，共识别出6个独立的全基因组关联（genome-wide association, GWA）位点（P < 5 × 10^?8），每个位点均表现出显著的异质性效应，且这些异质性可归因于社会领域、报告者或年龄的差异。最强信号rs148774891位于CADM2基因内含子，与9岁时自我报告LPB增加0.20个标准差相关（P = 2.5 × 10^?9），且CADM2在眶额叶皮层9–14岁过表达，与发育窗口匹配。rs538645与早期儿童PSP（2–5岁）降低相关，并通过eQTL、isoQTL和mQTL分别关联到ARCN1、DDX6和CBL基因。rs150685860（低频变异）与2岁时父母报告PSP降低0.16个标准差相关，映射至XKR7基因。

**2. 遗传结构的多维性**

LDSC估计的h₂^SNP范围为2%–7%，低分辨率下LPB_All为3.43%，PSP_All为3.11%；高分辨率下估计范围扩大至2.15%–6.67%。基于66个高分辨率GWAS的遗传协方差结构进行因子分析，最佳拟合为包含4个相关因子的CFA模型（CFI = 0.98, SRMR = 0.05）。因子1主要反映父母报告的LPB和PSP；因子2反映各报告者的LPB；因子3反映教师报告的LPB和PSP；因子4反映各报告者的PSP。因子结构与社会领域或报告者差异相对应，因子相关范围为?0.03至0.60，表明社会行为的遗传架构是多维且情境依赖的。

**3. PGS的情境预测能力**

在MCS（N_ind = 6,487，N_obs = 96,259）中，匹配发现-目标情境的PGS预测增量R²为0.18%–1.13%。预测准确性分析显示，领域匹配（尤其PSP领域，81.6%）和报告者匹配（父母报告65.53%，教师报告66.07%）显著提高预测效果；同时匹配领域和报告者时准确性更高。最大的PGS信号可在多数情况下捕获目标表型的情境信息。在欧洲血统成人样本（N_ind = 8,983）中验证了跨年龄段的表型可转移性（增量R² ≤ 0.22%）。在非洲血统队列（N_ind = 835）中，LPB的PGS预测了7–8岁父母报告的LPB（增量R² ≤ 0.95%），显示了跨祖先的有限可转移性。

**4. 遗传相关的情境模式**

与51个人群表型的遗传相关分析显示，PSP与（近）成年外化、内化及幸福感缺乏特征呈强正相关（如攻击性：PSP_All r_g = 0.96；孤独：PSP_All r_g = 0.6），且PSP关联的预测起始时间早于LPB。LPB则主要与社交结局（如家庭关系不满）和宜人性相关。与五种神经发育和精神神经疾病（neurodevelopmental and neuropsychiatric conditions, NNC）的遗传相关显示：PSP与注意缺陷多动障碍（attention deficit hyperactivity disorder, ADHD）和重度抑郁障碍（major depressive disorder, MDD）强相关；LPB与自闭症和精神病性障碍（schizophrenia, SCZ）相关。跨NNC与社会行为的4因子CFA模型识别出两个共享因子（F_ADHD和F_Autism），分别桥接ADHD、MDD与PSP，以及自闭症、LPB与SCZ。

**5. 与方法学稳健性比较**

与传统多元N-GWAMA方法相比，元回归方法得到的h₂^SNP估计更高，但遗传相关模式和与外部性状的相关模式高度一致，表明结果稳健。

**五、讨论与结论**

研究人员指出，社会行为是高度情境依赖的多维性状，遗传效应随社会领域、报告者和年龄发生系统性变化。识别出的位点中有两个映射至突变不耐受基因（pLI > 0.9），提示潜在的生物学机制；CADM2、CBL、DDX6和ARCN1等基因与神经发育和社交行为相关，但效应均为微小效应，不能用于个体预测。h₂^SNP为2%–7%，与成人社会性状相当，但因子分析揭示了超越单一“社会行为”因子的结构，强调区分报告者特质与社会领域差异的重要性。PGS预测能力依赖于发现与目标情境的匹配，最多捕获h₂^SNP的三分之一。遗传相关模式提示PSP关联的外化/内化障碍路径与LPB关联的社交/自闭症路径具有不同的发育起始时程，为理解社会行为与心理健康结局的共享轨迹提供了线索。

**研究结论**：社会行为的遗传结构是多维的，并取决于社会情境，其遗传效应反映社会领域、报告者和年龄的变异。通过采用元回归方法，研究人员证明了遗传关联效应中的异质性可以被建模，且社会情境中的遗传效应变异是可预测的，这对理解社会行为与后期生活和心理健康结局之间的发育通路具有重要意义。