认知韧性及 health-related quality of life（与健康相关的生活质量）在复发型多发性硬化症患者中的改善：CLARIFY-MS 扩展研究的结果 （Cognitive resilience and improvements in health-related quality of life in patients with relapsing multiple sclerosis; Results from the CLARIFY-MS Extension Study）

《Multiple Sclerosis and Related Disorders》：Cognitive Resilience and Improvements in Health-Related Quality of Life Over 4 Years in People with Relapsing Multiple Sclerosis Treated with Cladribine Tablets: Results from the CLARIFY-MS Extension Study

　　

摘要

背景

初步的为期2年的CLARIFY-MS主要研究显示，在接受克拉德立宾片（CladT）治疗的高度活跃复发性多发性硬化症（RMS）患者中，健康相关生活质量（HRQoL）有所改善，认知功能也得到了保持。

目的

报道CLARIFY-MS扩展研究4年来的认知功能、HRQoL以及其他疗效和安全性结果。

方法

根据欧盟批准的使用说明，在扩展研究期间并未额外使用克拉德立宾片。主要终点是评估第48个月时，与主要研究基线相比，参与者中认知功能无下降或仅有轻微下降的比例。同时 also 评估了克拉德立宾片的HRQoL以及其他疗效和安全性指标。

结果

总体而言，68.6%的参与者（n = 192/280）在第48个月时认知功能与主要研究基线相比无下降或仅有轻微下降。在48个月的时间里，多发性硬化症生活质量-54（Multiple Sclerosis Quality of Life-54）评分显著改善。克拉德立宾片在防止复发、控制疾病活动性和减缓残疾进展方面的益处在扩展研究中得到了持续验证。未发现任何意外的安全问题。

结论

CLARIFY-MS扩展研究证实，克拉德立宾片在初始剂量后的≤4年内对高度活跃RMS患者的认知功能和HRQoL具有持续的保护作用。BICAMS测试的4年随访结果显示，克拉德立宾片对认知各个方面的积极影响仍然存在。在主要研究的2年治疗期内观察到的克拉德立宾片在关键疗效指标上的持久性和多维度效应，在扩展研究的无治疗年份3-4年内也得到了验证。克拉德立宾片现有的安全特性在4年内得到了确认。

引言

多发性硬化症（MS）是一种慢性、炎症性、进行性的脱髓鞘疾病， affects the central nervous system (Benedict et al., 2020; Przybek et al., 2015)。随着MS的进展，患者通常会经历认知功能下降、残疾加重以及其他相关症状，导致健康相关生活质量（HRQoL）降低 (Benedict et al., 2005; Gomez-Melero et al., 2024)。

早期开始使用高效疗法（HETs）比在治疗后期开始使用能更有效地降低炎症活动和疾病进展 (Filippi et al., 2022)。大多数MS疾病修饰疗法（DMTs）需要持续给药和免疫抑制才能达到并维持治疗效果 (Gonzalez-Lorenzo et al., 2024)。克拉德立宾片（CladT）是一种免疫重建疗法（IRT），在复发性MS患者中分为两个连续的2年疗程进行治疗 (Giovannoni and Mathews, 2022; Merck-Europe-B.V., 2024)。来自随机临床试验的真实世界研究数据支持了克拉德立宾片在RMS中的疗效和安全性 (Aerts et al., 2023; Giovannoni et al., 2010; Leist et al., 2014; Lizak et al., 2021; Sorensen et al., 2023)。然而，关于克拉德立宾片治疗效应在2年治疗期后的持久性的研究较为有限 (Moser et al., 2022; Oreja-Guevara et al., 2023; Patti et al., 2020)。

为期2年的前瞻性、开放标签、单臂的CLARIFY-MS主要研究（NCT03369665）显示，克拉德立宾片在高度活跃RMS患者中改善了HRQoL，并控制了复发和残疾，进一步证实了克拉德立宾片在管理MS方面的多维度效果 (Brochet et al., 2023)。总体认知功能（认知处理速度 [CPS]、言语学习和视空间记忆）在2年内保持稳定 (Langdon, 2023)。在为期2年的前瞻性、开放标签、单臂的MAGNIFY-MS主要研究（N = 270）中，接受克拉德立宾治疗的高度活跃RMS患者在第24个月时的SDMT评分有显著改善或保持稳定（Kaplan-Meier估计：4分改善，43%；稳定，45%；8分改善，22%；稳定，74%）。MAGNIFY-MS主要研究甚至在第6个月就观察到了SDMT评分的改善（Vermersch, 2024）。鉴于MS的进行性，评估DMTs帮助患者尽管存在神经损伤仍能维持或改善认知功能的能力至关重要，因此需要更长期的研究来监测患者的认知衰退情况 (Brochet and Ruet, 2019)。为期2年的开放标签、单臂、探索性的多中心、回顾性和前瞻性的CLARIFY-MS扩展研究（NCT04776213）作为主要研究的后续研究，旨在评估克拉德立宾片在初始剂量后4年内对高度活跃RMS患者的认知和HRQoL的影响（图1）。在此，我们报告了CLARIFY-MS扩展研究中的4年认知功能和HRQoL数据以及其他疗效和安全性数据。

章节摘录

研究设计、纳入标准和排除标准

CLARIFY-MS扩展研究于2021年2月至2023年6月在参与主要研究的10个欧洲国家的56个中心进行 (Figure 1)。完成主要研究最终访问（M24）且具有主要研究基线SDMT数据的参与者有资格参加扩展研究。如果研究者认为参与者不适合参与研究或同时参与其他研究，则会被排除在外。本研究在

参与者和基线特征

在进入扩展研究的280名符合条件的主要研究参与者中

（未接受过治疗的参与者，n = 74；曾经接受过治疗的参与者，n = 206；完整分析集），269人（96.1%）完成了研究，11人（3.9%）提前退出。退出原因包括：未接受过治疗的参与者退出（n = 3）；曾经接受过治疗的参与者退出（n = 4）、失访（n = 2）、不遵守研究方案（n = 1）和其他原因（n = 1）（补充图1）。

讨论

在MS中，认知衰退可能先于身体残疾和临床症状出现，并且随着时间的推移逐渐恶化，改善幅度很小 (Brochet and Ruet, 2019; DeLuca et al., 2015)。考虑到MS的慢性特征，DMTs能够在神经损伤存在的情况下维持或改善认知功能，使患者能够适应并保持良好的认知能力。虽然高效疗法（HETs）能很好地管理大多数疾病结局 (Filippi et al., 2022)，但关于长期效果的研究仍有限

结论

本研究证实，克拉德立宾片治疗在初始剂量后的4年内对高度活跃RMS患者的认知功能、HRQoL、复发率、疾病活动性和残疾进展具有持续的保护作用，同时毒性较低。临床研究和真实世界队列中的克拉德立宾片的良好效益-风险比在本研究中得到了再次验证。关于克拉德立宾片在高度活跃RMS患者中的长期使用的进一步研究仍

CRediT作者贡献声明

Jeannette Lechner-Scott、Dawn Langdon、Bruno Brochet、Alessandra Solari、Eva Kubala Havrdova、Francesco Patti、Xavier Montalban和Krzysztof Selmaj：概念设计、方法学、研究实施、资源提供、监督、撰稿及审稿编辑。Andrzej Smyk和Axel Nolting：概念设计、撰稿及审稿编辑。Muriel Danten：概念设计、方法学、数据分析、可视化、撰稿及审稿编辑。

资金来源的作用

本研究由默克公司赞助（CrossRef资助ID：10.13039/100009945）。

数据可用性

合格的科学和医学研究人员出于合法研究目的提出的数据请求将遵循默克的数据共享政策。所有请求均需以书面形式提交至默克的数据共享门户：https://www.merckgroup.com/en/ research/our-approach-to-research-and-development/healthcare/clinical-trials/ commitment-responsible-data-sharing.html。当默克与其他公司有合作研究、共同开发、共同营销或共同推广协议，或者产品已

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J Lechner-Scott： 撰稿及审稿编辑、监督、方法学、数据管理、概念设计。D Langdon： 撰稿及审稿编辑、方法学、数据管理、概念设计。B Brochet： 撰稿及审稿编辑、监督、方法学、数据管理、概念设计。A Solari： 撰稿及审稿编辑、监督、方法学、数据管理、概念设计。E K Havrdova： 撰稿及审稿编辑、监督、方法学、数据管理、概念设计。F Patti：

利益冲突声明

Jeannette Lechner-Scott接受了Biogen、Merck和Novartis的旅行补助。她的机构因演讲和担任顾问委员会成员而获得报酬，同时也获得了Biogen、Merck、Novartis和Roche的研究资助。Dawn Langdon曾为Almirall、Bayer、Biogen、BMS、Merck、Novartis、Roche和Teva担任演讲者；从Bayer、Biogen、BMS、Merck、Novartis和Teva获得了咨询费用；并获得了这些公司的研究资助；

致谢

作者们想要感谢患者及其家人、研究人员、各参与中心的研究团队以及位于德国达姆施塔特的Merck Healthcare KGaA的研究团队。医学写作支持由印度班加罗尔的Merck Specialties Pvt. Ltd.的Pritorthi Bhattacharjee提供，该机构是Merck KGaA的子公司。

J Lechner-Scott|D Langdon|B Brochet|A Solari|E K Havrdova|F Patti|A Smyk|M Danten|A Nolting|X Montalban|K Selmaj

澳大利亚新南威尔士州纽卡斯尔大学