《npj Biomedical Innovations》：Chronic joint pain drives sex-specific changes in hippocampal glutamatergic signaling and sleep
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骨关节炎（osteoarthritis, OA）是疼痛相关残疾的主要原因之一。睡眠健康与性别相关差异影响OA疼痛，但其作用仍未被明确定义。睡眠中断可双向加剧OA疼痛，并独立增加OA发生风险，其中女性表现出更高的易感性。此外，慢性疼痛和睡眠不良会改变中枢神经生理
骨关节炎（osteoarthritis, OA）是疼痛相关残疾的主要原因之一。睡眠健康与性别相关差异影响OA疼痛，但其作用仍未被明确定义。睡眠中断可双向加剧OA疼痛，并独立增加OA发生风险，其中女性表现出更高的易感性。此外，慢性疼痛和睡眠不良会改变中枢神经生理，包括海马突触可塑性，然而这些因素与OA疼痛之间的关系仍不清楚。研究人员在单碘乙酸（monoiodoacetate, MIA）膝痛小鼠模型中，考察了性别特异的海马谷氨酸能功能，以及机械敏感性和睡眠结构。损伤后两性均出现机械性痛觉过敏，但雌性表现出更差的睡眠结果。损伤雄性表现为AMPAR介导的兴奋性活动增强，而损伤雌性表现为NMDAR活性降低。机械性痛觉过敏与雌性NMDAR/GluN2B功能降低相关，而性别特异的AMPAR和NMDAR活性改变与快速眼动（REM）睡眠相关。这些发现揭示了与慢性OA疼痛和睡眠中断相关的、存在分歧的性别特异性海马谷氨酸能信号改变。总之，这些结果表明睡眠和疼痛相关突触变化反映了因性别而异的相互作用过程，突显了海马兴奋性信号、睡眠健康和性别特异性神经生理是OA疼痛体验变异性的关键贡献因素，并可能成为慢性疼痛管理的潜在靶点。
骨关节炎（osteoarthritis, OA）是导致成人慢性疼痛和残疾的主要原因之一。临床上，OA疼痛存在明显的性别差异，女性OA发病率更高、疼痛体验更严重；睡眠障碍也常与慢性疼痛共存，并可双向加剧疼痛，而女性对睡眠干扰的易感性更高。尽管慢性疼痛和睡眠不良均可改变中枢神经生理，特别是海马突触可塑性，但二者与OA疼痛之间的相互作用机制尚不明确。为此，研究人员在单碘乙酸（monoiodoacetate, MIA）膝痛小鼠模型中，系统考察了性别特异的海马谷氨酸能突触功能、机械敏感性和睡眠结构，旨在揭示慢性OA样疼痛背景下，睡眠与海马兴奋性信号是否以性别依赖方式相互关联。
该研究发现，MIA注射后雌雄小鼠均出现机械性痛觉过敏，但雌性小鼠睡眠结构破坏更为显著。在突触水平上，雄性损伤小鼠表现出α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸受体（AMPAR）介导的兴奋性活动增强，而雌性损伤小鼠则表现为N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）活性降低，且主要与GluN2B亚基有关。进一步相关分析显示，雌性小鼠机械性痛觉过敏程度与NMDAR/GluN2B功能降低显著相关；而AMPAR和NMDAR活性改变分别与雌雄小鼠的快速眼动（REM）睡眠减少相关。这些结果揭示了慢性OA疼痛和睡眠中断背景下，海马谷氨酸能信号存在性别二态性改变，提示海马兴奋性信号、睡眠健康和性别特异性神经生理是OA疼痛体验变异的重要贡献因素，并为慢性疼痛管理提供了潜在靶点。
在技术方法上，研究人员使用了36只成年C57BL/6J小鼠（雌雄各18只，购自Jackson Laboratory），通过膝关节内注射MIA或生理盐水建立炎性OA样疼痛模型。行为学方面采用von Frey纤维丝测定50%缩足阈值（50% PWT）评估机械敏感性；睡眠评估采用非侵入性电场（EF）传感器记录12小时暗周期内的睡眠-觉醒状态，计算微觉醒指数、睡眠碎片化指数（SFI）及REM睡眠潜伏期等指标；电生理方面使用微电极阵列（MEA）记录海马CA3-CA1通路Schaffer侧支刺激诱发的场兴奋性突触后电位（fEPSP），并通过顺序施加AMPAR、GluN2B、GluN2A及广谱NMDAR拮抗剂，分离各受体/亚基对突触反应的贡献。所有行为学和电生理实验均在损伤后8周进行，且实验者不知晓分组。
结果部分：
所有MIA动物均出现机械性痛觉过敏：通过von Frey测试发现，与各自性别对照组相比，雄性和雌性MIA小鼠的50% PWT均显著降低，但两性MIA小鼠之间无显著差异，表明该模型在行为层面上可诱导两性等效的机械性痛觉过敏。
雌性MIA睡眠发生改变，而雄性MIA睡眠未改变：睡眠记录显示，雌性MIA小鼠的微觉醒指数、睡眠碎片化指数显著高于对照组，REM睡眠潜伏期显著缩短；此外，雌性MIA小鼠比雄性MIA小鼠觉醒时间更多。雄性MIA小鼠仅显示微觉醒增加趋势，未达到显著差异。这些结果表明，MIA诱导的关节疼痛对睡眠结构的破坏具有性别选择性，雌性更易出现睡眠质量下降。
受体特异性突触反应：通过药理学分离和归一化残差分析发现，雄性MIA小鼠的AMPAR介导fEPSP反应显著高于预期，而雌性MIA小鼠的NMDAR反应呈降低趋势，且主要由GluN2B亚基活性下降驱动。这表明慢性关节炎症可导致海马兴奋性/抑制性平衡发生性别特异的偏移。
受体特异性突触活动与机械敏感性的相关性：在雌性小鼠中，NMDAR及其GluN2B亚基归一化残差降低与50% PWT下降（即机械性痛觉过敏加重）显著相关，而GluN2A亚基仅呈趋势；雄性小鼠中未观察到此类相关性。这提示雌性海马NMDAR功能降低可能参与OA疼痛的个体化表现。
受体特异性突触活动与睡眠变化的相关性：雄性小鼠中，AMPAR的fEPSP/FV比值升高与REM睡眠百分比下降显著相关；雌性小鼠中，NMDAR的fEPSP/FV比值升高也与REM睡眠百分比下降相关。这些结果说明，海马谷氨酸能受体活性改变与REM睡眠减少之间的联系具有性别特异性。
讨论部分总结：该研究首次在炎性OA关节痛模型中报道了海马AMPAR和NMDAR突触变化的性别二态性。雌性小鼠表现出的NMDAR（尤其GluN2B）功能降低与痛觉过敏行为紧密耦合，而雄性小鼠的AMPAR增强则更多与睡眠变化相关。这些发现提示，临床前OA疼痛研究应纳入性别作为关键生物学变量，以解析慢性疼痛的不同神经通路，并为性别个体化的疼痛干预提供依据。
研究结论：最终，这项工作强调了在OA样疼痛模型中整合行为学、神经生理学和性别特异性分析的重要性，以获得机制性见解并指导靶向治疗的开发。研究人员的数据支持将睡眠（尤其是女性）作为OA疼痛体验的重要考量因素，并代表了开发新治疗靶点的有前途的途径，凸显了使用临床前模型整合睡眠和疼痛行为以制定更个性化疼痛管理策略的价值。
