RIPK3在单纯疱疹病毒1型脑炎中充当细胞类型特异性分子开关：支架功能促进抗病毒免疫而激酶活性导致星形胶质细胞坏死性凋亡

《Nature Communications》：RIPK3 acts as a molecular switch between neuroprotection and neuropathology during herpes simplex encephalitis

　　

摘要

单纯疱疹病毒1型（HSV-1）是散发性病毒性脑炎的主要病因，其中不受控的病毒复制和神经炎症导致致死性脑损伤。遗传性RIPK3缺陷使人类易患重症，但其保护机制尚不明确。通过单细胞转录组学、基因敲除模型，以及对神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞和髓系细胞中病毒复制、干扰素产生和细胞死亡的分析，我们发现RIPK3充当细胞类型特异性的分子开关。RIPK3的支架功能在多种中枢神经系统细胞类型中促进干扰素应答和病毒控制，而依赖RIPK3的凋亡则限制髓系细胞的积累。相反，RIPK3激酶活性在星形胶质细胞中触发坏死性凋亡，导致神经元丢失和致命性神经炎症。通过遗传或药理学手段抑制RIPK3激酶可减轻星形胶质细胞的坏死性凋亡，增强IFN应答，维持脑组织完整性并改善生存率。这些发现表明，选择性调节RIPK3信号传导可在HSV-1脑炎中平衡抗病毒防御与神经病理损伤的抑制。