精神疾病治疗中的神经刺激：基于环路干预的潜在机制与批判性分析

《Molecular Psychiatry》：Neurostimulation in the treatment of psychiatric disorders: Underlying mechanisms and critical analysis of circuit-based interventions

　　

摘要专业翻译 针对特定脑区的神经刺激已成为一种新型治疗策略，可诱导多种精神疾病患者获得缓解。该策略涵盖多种模式，包括经颅磁刺激（TMS）、经颅直流电刺激（tDCS）、深部脑刺激（DBS）及经颅聚焦超声神经刺激（tFUS），均旨在调节功能失调的神经环路，并将活动恢复至生理范围。尽管这些技术的临床疗效已被越来越多地记录，但其效应背后的机制——超越局部兴奋性的即时变化——仍未完全阐明。此外，神经刺激不仅代表技术上的进步，也标志着精神病学领域的观念转变，即从旨在调节神经传递或认知的干预措施，转向基于环路的精神疾病模型。本综述梳理了当前文献，从大规模神经环路至细胞及亚细胞过程等多个生物学整合层面，阐明神经刺激的作用机制。随后，本文探讨了拓展基于环路干预范畴的创新靶点与新兴模式，使其超越传统方法。最后，本文进行了批判性的认识论反思，探讨了将基于环路的模型从神经科学转化至临床精神病学过程中所伴随的概念性挑战。

论文主体内容总结

网络/系统层面的机制

精神疾病的发病机制基于三个关键主张：精神疾病由认知、动机和情绪障碍所定义，这些障碍源于多个相互连接的脑区异常；针对特定脑区的重复神经刺激可抵消这些异常并缓解症状；患者康复伴随靶区及更广泛相关神经网络功能与结构的正常化。神经影像学研究已识别出跨疾病的大脑形态与功能改变，如重度抑郁症（MDD）、强迫症（OCD）、双相情感障碍（BD）和精神分裂症在背内侧前额叶皮层、海马、前扣带皮层（ACC）、丘脑、杏仁核及脑岛等区域均存在灰质丢失。功能上，这些疾病共享左侧前额叶皮层（PFC）、右侧脑岛及右侧腹外侧前额叶皮层的低激活模式，以及中扣带皮层和前辅助运动区（SMA）的高激活。大尺度功能网络如默认模式网络（DMN）、突显网络和中央执行网络的功能失调与多种精神病理状态相关。

靶区重复/持续神经刺激的有效性

背外侧前额叶皮层（dlPFC）是非侵入性刺激技术最常靶向的皮层区域。高频（HF）刺激左侧dlPFC在MDD和难治性抑郁症（TRD）中持续显示疗效，低频（LF）右侧dlPFC刺激、双侧dlPFC刺激及θ爆发刺激（TBS）亦对MDD有益。HF-rTMS或TBS-TMS对精神分裂症阴性症状有效，右侧dlPFC的LF刺激对创伤后应激障碍（PTSD）有效，双侧dlPFC刺激对OCD有效。tDCS研究显示阳极刺激左侧dlPFC可缓解抑郁症状。对于深部靶区，DBS在MDD和TRD中主要靶向胼胝体下扣带皮层（sgACC）、腹侧囊/腹侧纹状体（VC/VS）及内侧前脑束（MFB），在OCD中靶向腹侧内囊前肢、VS、终纹床核及丘脑底核。tFUS研究主要针对MDD和TRD患者，靶向左侧dlPFC或VC/VS可减轻症状严重程度。

聚焦神经刺激不仅改变靶区活动，还改变相互连接的脑网络

重复/持续刺激网络中的一个节点可影响相互连接区域的活动，从而恢复分布式环路的功能与连接。DBS刺激sgACC可正常化sgACC与边缘区域（杏仁核、下丘脑）之间的过度连接，同时增强与前额叶区域的连接。fMRI和PET研究显示，慢性sgACC或VC/VS刺激引起涉及mPFC、眶额叶及丘脑区域的广泛代谢和连接改变，并与临床改善相关。非侵入性刺激同样如此：靶向左侧dlPFC的TMS可调节其与sgACC的连接，刺激位点与sgACC之间最强的负相关与最大临床获益相关。

神经生理学机制

神经刺激技术在不同层面修饰神经突触成分，从急性功能过程到神经可塑性稳定化，以渐进和正反馈方式发生。急性效应涉及单神经元和神经元群体水平的变化。

直接电刺激的急性/短期效应

早期DBS机制研究提出刺激诱导的可逆性功能损伤假说。动物研究表明，神经元放电衰减可源于去极化阻滞、电压门控钠通道失活或胶质细胞和神经元钙动力学的间接效应。兴奋性和抑制性神经元的同时刺激可导致效应相互抵消和功能性失活。tDCS未达到触发去极化阻滞的放电阈值，而是通过改变阈下膜电位来影响细胞兴奋性。电刺激的局部效应很大程度上取决于电极导联相对于轴突纤维的取向，这推动了取向选择性电极设计的发展。DBS和tDCS使用相似的电流范围，但由于头皮和周围组织的阻抗，tDCS到达靶区的电荷密度较低。阳极tDCS去极化膜电位而不改变紧张性放电，增加兴奋性；阴极tDCS则超极化膜电位，降低兴奋性。

非电刺激的急性/短期效应

TMS产生的磁脉冲主要穿透浅层，达到约4cm的皮层深度，其效应随深度递减但仍能影响灰质和白质。有髓轴突的存在促进跨突触激活，这与其相对于磁场的正交取向有关。TMS具有实现去极化阻滞和失活状态的能力。tFUS通过多个超声束汇聚成可操纵的焦点，可精确靶向深部脑结构。非热源性、低强度、低基频和低脉冲重复频率被确定为治疗效应的最佳参数范围。声能的积累诱导膜张力，激活机械敏感、钙通透性离子通道，包括多囊蛋白瞬时受体电位通道1/2（TRPP1/2）、瞬时受体电位通道1（TRPC1）和Piezo1，导致内向钙电导增加，随后激活钙激活和电压门控通道，可驱动爆发性放电。模拟大脑自然θ节律的脉冲模式可增强效应强度和幅度，连续刺激具有抑制效应，而间歇刺激具有兴奋效应。

急性振荡脑节律效应

单单位和群体活动整合为环路内的群体活动，通过更广泛的环路间通信促成脑波振荡的产生。精神疾病中一个显著观察是慢波和快波振荡节律普遍减少。这些异常涉及共享的脑区阵列，主要包括前额叶皮层、扣带回、丘脑、脑岛、海马、杏仁核和基底节。神经刺激的局部亚细胞效应可迅速影响神经振荡的同步化和频率，从而改变整体脑活动。