《Cells》：Blood-Mediated Gut–Brain Axis in Parkinson’s Disease: Focus on α-Synuclein Transport and Microbiota Dysbiosis-Induced Inflammation
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帕金森病（Parkinson’s disease, PD）是一种进行性神经退行性疾病，其特征为多巴胺能神经元丢失和路易小体（Lewy bodies, LBs）沉积。肠-脑轴已成为PD病理双向传播的潜在途径，其中肠神经系统和中枢神经系统可能促进错误折叠的α-突触
帕金森病（Parkinson’s disease, PD）是一种进行性神经退行性疾病，其特征为多巴胺能神经元丢失和路易小体（Lewy bodies, LBs）沉积。肠-脑轴已成为PD病理双向传播的潜在途径，其中肠神经系统和中枢神经系统可能促进错误折叠的α-突触核蛋白（α-Syn）及相关神经炎症反应的扩散。然而，仅靠神经通路可能无法完全解释PD病理在脑和肠中的广泛分布。作为连接肠道和脑的另一主要管道，外周循环可能为PD相关病理过程提供额外途径。尽管如此，血液循环如何促进病理沿肠-脑轴的发展和传播仍未得到充分探索。据此，本叙述性综述将外周血视为沿肠-脑轴进行病理通讯的潜在附加途径，重点聚焦于两种潜在机制：病理性α-Syn聚集体在肠道与脑之间的转运，以及与肠道菌群失调相关的炎症信号的循环。此外，为凸显肠-血-脑轴的转化医学意义，研究人员简要总结了相关血液来源生物标志物及靶向这些通路的治疗策略的最新进展。
引言
帕金森病（PD）是全球第二常见的神经退行性疾病，以黑质多巴胺能神经元变性和路易小体（LBs）形成为主要病理特征。病理状态下，α-突触核蛋白（α-Syn）错误折叠并聚集形成LBs的主要成分。在胃肠道不同节段均可检测到病理性α-Syn沉积，便秘作为PD常见的非运动症状，可能出现在运动症状之前的临床前阶段。肠-脑轴是连接胃肠道与脑的复杂通信网络，涉及化学、神经和免疫信号。Braak假说提出，PD病理始于肠神经系统（ENS），经迷走神经背核向上传播至脑干和中脑，即“肠道优先”假说。然而，研究发现高达47%的患者并不遵循该进展模式；迷走神经切断术虽可阻断部分α-Syn前体纤维经肠道向脑的传播，但另一些实验未能观察到持续的中枢病理扩散。神经通路无法完全解释PD病理分布的异质性，提示血液等其他途径可能参与肠-脑交流。越来越多的证据表明，外周循环中可检测到异常α-Syn聚集体及含α-Syn的细胞外囊泡，且PD涉及系统性炎症反应。血脑屏障（BBB）受损可允许循环炎症介质进入脑内，肠道来源的微生物代谢物和内毒素也可能进入体循环并放大外周-中枢病理级联反应。
检索策略
该综述基于PubMed/MEDLINE数据库，限定英文文献，检索词包括“Parkinson’s disease”“α-synuclein”“gut-brain axis”“blood”“gut microbiota”等，单独或组合使用。纳入标准涉及PD中肠道、外周循环和脑之间通信的研究，以及提供α-Syn转运或菌群失调诱导炎症相关机制证据的文献。检索时间范围从建库至2026年，涵盖原始研究、综述、荟萃分析、系统评价、观点和病例报告，通过标题和摘要筛选后进行全文评估。
病理α-Syn通过血液在肠道和脑之间的转运
α-Syn在肠道、脑和血液中的分布
α-Syn广泛存在于神经元和非神经元细胞、外周器官及体液中，包括脑、皮肤、肠道、唾液腺、血液和脑脊液（CSF）。在正常脑中，α-Syn位于突触前末梢附近或胶质细胞胞质中。在肠道，ENS是肠道来源α-Syn聚集体的主要产生部位，路易病理分布于从食管上段至直肠的肌间丛和黏膜下丛。肠嗜铬细胞（EECs）可能是肠道纤维状α-Syn的非神经元来源。RT-QuIC分析十二指肠活检标本对PD的敏感度为95.7%，特异度为100%。全血中超过99%的α-Syn位于红细胞（RBCs）内，血浆、单核细胞和血小板中所占比例较低，因此血浆α-Syn水平检测结果存在不一致。PD患者的RBCs中总α-Syn、单体、寡聚体、聚集形式及磷酸化α-Syn均显著增加。肠道、血液和脑组织中的总α-Syn、磷酸化α-Syn、α-Syn聚集体及囊泡相关α-Syn呈现相似但存在差异的变化趋势，提示血液中的病理性α-Syn可反映肠道和脑的病理过程。
PD中血脑屏障和肠道屏障功能障碍
BBB是分隔循环血液与脑及中枢神经系统细胞外液的高度选择性半透膜。PD患者脑内存在BBB损伤，暴露于α-Syn寡聚体可激活星形胶质细胞，释放血管内皮生长因子A（VEGFA）和一氧化氮（NO），损害BBB完整性。尸检显示纹状体组织中有白蛋白和纤维蛋白原外渗，提示BBB通透性增加。肠道屏障由黏液层、上皮屏障和肠-血管屏障（GVB）构成。PD患者和动物模型均显示肠道屏障完整性改变，如结肠活检中occludin表达降低，ZO-1分布异常。α-Syn转基因小鼠中，肠道炎症和上皮屏障破坏可促进肠道α-Syn积累并加剧年龄依赖性脑病理。GVB位于肠道和血流之间，其结构类似BBB，调控微生物来源物质进入循环。GVB破坏可增加循环中微生物、细胞因子及其他炎症介质，引发低度全身性炎症而影响脑。
α-Syn穿过血脑屏障和肠道屏障的转运
BBB和肠道屏障功能障碍可允许病理性α-Syn经血流在脑和肠之间双向转运。放射性标记的α-Syn能够以相似的速率双向穿过BBB。α-Syn原纤维经口服或静脉给药后可进入中枢神经系统并促进神经病理变化。低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP-1）作为双向转运体介导α-Syn穿过BBB。血液来源的α-Syn聚集体穿过BBB后可能增加脑内病理性α-Syn负荷，并通过类朊病毒样机制播种内源性α-Syn的错误折叠。炎症条件下，LPS诱导的BBB通透性增强可增加α-Syn通过。红细胞释放的含α-Syn细胞外囊泡可通过主动转胞吞作用穿过BBB，该过程可被低温和内吞抑制剂阻断。骨髓来源的红细胞α-Syn可进入中枢神经系统并在小胶质细胞中优先积累，而BBB完整性是外周-中枢病理传播的关键调节因素。在肠道侧，病理条件下肠内分泌细胞、巨噬细胞、肠神经元和肠胶质细胞释放α-Syn，当GVB受损时这些α-Syn物种可进入循环，也可能反向进入肠道组织。
外周血单核细胞在α-Syn转运中的作用
外周血单核细胞（PBMCs）包括T细胞、B细胞和单核细胞，可能参与PD发病。肠道菌群失调可调节PBMCs的炎症活性。淋巴细胞激活基因3（LAG3）可特异性结合病理性α-Syn，并调节CD4
+ T细胞的增殖和功能。活化的CD4
+ T细胞可从外周穿过BBB，浸润PD患者黑质，参与中枢炎症反应及路易小体形成。PD便秘患者和小鼠模型的肠道活检中CD3
+ T细胞数量增加，PD患者血浆和脑内T细胞群也增多。
肠道菌群失调通过血液介导的系统性炎症对脑的影响
PD中肠道菌群失调的特征
PD患者存在一致的肠道菌群失调，有益菌如乳杆菌科（Lactobacillaceae）、普雷沃氏菌科（Prevotellaceae）、双歧杆菌属（Bifidobacterium）和毛螺菌科（Lachnospiraceae）减少，而巴斯德菌科（Pasteurellaceae）和肠杆菌科（Enterobacteriaceae）增加。普雷沃氏菌科参与黏液形成和生长素释放，可能具有保护作用。阿克曼菌属（Akkermansia）可能降低屏障功能。将PD患者粪便微生物移植到小鼠后，可诱导肠道炎症、肠道屏障破坏、CD4
+细胞减少及循环促炎细胞因子增加。疾病严重程度、饮食和生活方式也可能影响微生物组，因此菌群失调可能是PD病理的原因、结果或调节因素。
肠道感染通过血液诱导微生物内毒素增加和脑炎症
中枢和外周炎症共同参与PD进展。PD患者肠道炎症标志物升高，胃肠黏膜损伤与后续PD诊断风险增加相关。肠道巨噬细胞激活可促进肠源性α-Syn沉积。循环TNF-α和IL-1β水平在部分PD队列中升高，BBB破坏后外周炎症信号可影响中枢细胞因子表达。肠道感染如幽门螺杆菌可能诱发全身性炎症，而弓形虫感染可加重结肠炎症和细菌内毒素易位。肠杆菌科丰度增加可导致血清LPS水平升高，PD患者血液中LPS结合蛋白增加。肠道屏障受损后，LPS通过TLR和NF-κB信号通路触发全身性炎症，释放炎症细胞因子，进而损伤BBB并促进脑内α-Syn聚集。系统性LPS给药可持续诱导脑TNF-α产生和小胶质细胞激活，导致黑质多巴胺能神经元延迟性、进行性丢失。此外，肠道微生物影响膳食铁吸收，PD患者血清铁水平升高，铁过载可改变小胶质细胞表型并促进神经炎症。
肠道微生物组驱动的循环代谢物变化及其对脑的影响
PD患者血浆中多种肠道微生物相关代谢物浓度改变，包括短链脂肪酸（SCFAs）、吲哚-3-丙酸（IPA）、脱氧胆酸和甘氨脱氧胆酸等。这些代谢物可通过血液影响神经退行性过程。
短链脂肪酸
SCFAs（乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐）由肠道菌群产生，可通过肠道上皮吸收进入体循环，并经脑内皮细胞上的转运体穿过BBB。PD患者粪便SCFA水平降低而血浆水平升高，血浆水平升高与GVB通透性改变及便秘相关。SCFAs可通过G蛋白偶联受体增强紧密连接蛋白表达，维持BBB完整性，但乙酸盐也可能抑制ZO-1和occludin表达而损害屏障；丁酸可通过增加MUC2表达和激活AMPK通路改善屏障功能。
胆汁酸
初级胆汁酸由肝细胞合成，次级胆汁酸由肠道细菌代谢。PD患者血浆中熊去氧胆酸（UDCA）及其牛磺酸结合物（TUDCA）水平降低。UDCA和TUDCA可穿过BBB，发挥减轻神经炎症、缓解线粒体功能障碍和抑制凋亡蛋白的作用，并改善运动表现和纹状体多巴胺含量。
氨基酸
肠道细菌参与氨基酸代谢。PD患者血浆中支链氨基酸（BCAAs）和芳香族氨基酸水平显著降低。IPA可增加跨上皮电阻、降低肠道旁细胞通透性，并通过激活FFAR3保护BBB。IPA可进入中枢，减轻内质网应激、氧化应激和炎症基因表达。PD患者血浆IPA水平升高，可能是一种代偿性反应。
氧化三甲胺
肠道细菌将膳食前体转化为三甲胺（TMA），TMA在肝脏经黄素单加氧酶氧化为TMAO。TMAO可穿过BBB，在PD模型小鼠中加剧多种病理改变，损害脑类淋巴系统和脑膜淋巴管功能，增强颅内炎症。PD患者血浆TMAO浓度升高，并与疾病严重程度和运动症状相关。体外实验表明TMAO可促进α-Syn纤维化和聚集。
肠-血-脑轴的应用
PD中与胃肠功能障碍和脑病理相关的血液生物标志物
多项血液标志物可能反映PD中肠道菌群失调与脑病理的联系。PD患者粪便中β-防御素2、zonulin和乳铁蛋白等肠道炎症和通透性标志物升高，血清zonulin和钙卫蛋白也升高。血浆中脂肪酸结合蛋白2（FABP2）水平随病程波动，并与α-Syn水平显著负相关，FABP2/α-Syn比值较单一标志物区分疾病组与对照组更准确。PD患者血浆中某些代谢物水平显著升高，并与肠道通透性和炎症相关。功能预测提示肠道菌群改变BCAA代谢，导致BCAA在小鼠结肠类器官和外周血以及PD患者血清中积累。中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）在PD患者血浆中升高，可能作为炎症相关生物标志物。
靶向肠-脑轴的治疗策略
肠道菌群可影响PD药物生物利用度。细菌酪氨酸脱羧酶高丰度可影响左旋多巴吸收，降低血浆左旋多巴水平。菌群耗竭或抑制细菌左旋多巴代谢可增加左旋多巴利用度。乳杆菌给药可降低6-OHDA模型中的氧化应激并减轻BBB和肠道屏障通透性。粪菌移植可纠正菌群失调，降低结肠、血清和黑质中LPS水平，抑制TLR4/MyD88/NF-κB通路。利福昔明可降低血清IL-1β、IL-6、TNF-α，并增加claudin-5和occludin表达，改善肠道屏障和BBB完整性。针灸可改善菌群失调、抑制全身炎症并降低α-Syn表达，其抗炎作用可能与循环丁酸水平变化有关。
结论
PD是一种多系统疾病，肠-脑轴通过多种相互作用机制参与疾病进展。虽然α-Syn经ENS-迷走-脊髓通路传播的假设具有合理性，但仅凭该机制无法完全解释PD病理。外周血液循环作为连接全身器官的解剖连续网络，可能是肠-脑之间的额外介质。实验研究支持该途径的合理性，不同α-Syn物种、肠道来源的微生物产物和代谢物以及外周炎症介质可与GVB和BBB相互作用，进而影响外周和中枢病理。然而，目前证据更倾向于肠-血-脑轴在某些患者中修饰病理，而非直接导致PD。多数人类证据为观察性研究，无法排除反向因果和混杂因素。胃肠动力障碍、便秘、饮食改变和药物使用本身也可能导致微生物变化。直接证明人类PD中完整的肠-血液-脑因果通路仍有限。未来需要纵向人类队列配对采样肠道、血液、脑脊液和脑组织，结合分子示踪研究确定病理物种来源，并评估阻断血液介导途径的干预措施，以明确靶向肠-血-脑轴的生物标志物和治疗策略的临床价值。
