《Neuropsychiatric Disease and Treatment》：Physical Therapy for Treatment-Resistant Depression A Comprehensive Review of Efficacy, Safety, and Evidence Grading
重度抑郁障碍（MDD）是一种常见的精神疾病，临床上主要以抗抑郁药物治疗为主。对抗抑郁药物反应不佳的抑郁被称为难治性抑郁症（TRD）。然而，TRD的定义与发病机制尚不明确，这可能导致部分患者的诊断和管理延迟，最终影响其预后。尽管抗抑郁药物治疗仍是MDD的一线疗法，但越来越多的证据表明，对于特定患者群体，物理治疗在改善抑郁症状方面可能比药物治疗更具优势。本综述总结并比较分析了主要国际指南（包括CANMAT、RANZCP、WFSBP、APA和NICE）关于TRD定义及物理治疗策略的建议。研究人员评估了常用于TRD的物理治疗的疗效、安全性和耐受性、临床定位、目标人群及监管状态。现有证据支持电休克治疗（ECT）和重复经颅磁刺激（rTMS）作为TRD的主要既定治疗方案。对于以慢性、反复发作和多药治疗失败为特征的高度难治性TRD，可考虑迷走神经刺激（VNS），但其通常被定位为后期干预手段。针灸和神经反馈可作为辅助干预措施，但支持证据有限。新兴技术，包括经颅交流电刺激（tACS）、深部脑刺激（DBS）、磁抽搐治疗（MST）、硬膜外皮质刺激（EpCS）和聚焦超声（FUS），目前缺乏足够的高质量证据和标准化治疗方案，应主要在专业中心或研究机构开展。此外，本综述还强调了具有潜在治疗价值的新型物理方法和联合策略，为临床实践提供了科学依据和治疗参考。
引言
重度抑郁障碍（MDD）是一种常见的精神疾病，对患者的身体健康、心理健康和社会功能产生不同程度的负面影响。根据世界卫生组织（WHO）2020年报告，全球超过2.64亿人受到MDD影响。按性别分层，女性更易患病。此外，不同性别和体重指数（BMI）类别的MDD患者疾病负担各异。从年龄分层看，该病患病率在不同年龄组间存在差异。2025年中国老年抑郁症诊断与治疗专家共识指出，女性检出率显著高于男性；在特殊老年群体中，总患病率达36.8%，患有慢性疾病的老年人抑郁症状检出率为10.33%。从环境和功能因素来看，居住在社区的老年人常经历MDD或有抑郁症状。在美国，USPSTF 2016年推荐声明指出，约8%的青少年在过去一年内报告患有MDD。2022年推荐声明进一步指出，青少年期患有MDD与成年期复发性抑郁发作密切相关。此外，研究发现MDD与焦虑障碍、疼痛、失眠等疾病高度共病。中国抑郁障碍防治指南强调抑郁与焦虑症状之间存在显著重叠。一项基于美国成人医疗数据库的回顾性观察研究显示，40.5%的焦虑障碍患者在确诊前已患有MDD，23.7%的患者在确诊后发展为MDD。
尽管大多数患者受益于抗抑郁药物，但仍有部分个体对足量足疗程的抗抑郁治疗反应不佳，因此被定义为难治性抑郁症（TRD）。目前，约30%的重度MDD患者会发展为TRD。与未发生TRD的MDD患者相比，TRD患者更容易合并高血压、糖尿病和心力衰竭等躯体合并症，住院次数更频繁、住院时间更长，复发率更高（≥50%）。此外，与治疗敏感的MDD患者相比，TRD患者的死亡率显著升高：国家数据显示TRD患者死亡率达29–35%，自杀事件发生率是治疗敏感型MDD的七倍。尽管进行了广泛研究，国际上尚未建立统一的TRD定义。鉴于TRD的高患病率和升高的自杀风险，制定标准化、统一的定义对于优化临床诊断和规范治疗决策至关重要。TRD的发病机制尚不完全清楚。蛋白质组学证据表明，根据Thase和Rush分期模型，TRD患者外周血清中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、载脂蛋白AI、载脂蛋白M和载脂蛋白F的水平与健康个体有显著差异。Strawbridge等人发现，TRD患者体内白细胞介素6和8、肿瘤坏死因子、C反应蛋白和巨噬细胞炎症蛋白-1显著升高。此外，TNF-α可能是区分TRD患者与健康对照及治疗反应性MDD患者，以及区分治疗反应的最相关生物标志物。从基因组学角度看，一项荟萃分析发现，染色体3上SPATA16内的一个遗传位点与TRD风险相关。此外，一篇文献综述提出，神经可塑性相关基因与TRD及复发风险相关。NFIB与MDD耐药性有关，其生物学功能与下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）相关。研究表明，TRD患者中FKBP5表达升高，并与皮质醇水平相关。此外，在电休克治疗（ECT）后，TRD患者中FKBP5的表达显著降低。转录组学证据表明，微小RNA通过三种主要途径参与TRD病理生理：miRNA介导的炎症反应、对转运过程的影响以及对突触可塑性的调节。具体而言，miR-223-3p在ECT后上调，可能通过靶向IL-6和NLRP3减少炎症并改善抑郁症状。此外，一篇综述指出，组蛋白修饰和非编码RNA的失调可能损害神经递质调节、可塑性和炎症反应。此外，miR-146a-5p、miR-16-5p和miR-93-5p可能预测重复经颅磁刺激（rTMS）的治疗效果。代谢组学研究表明，TRD可能涉及慢性炎症、氧化应激和线粒体功能障碍。一项系统综述指出，TRD患者普遍表现出外周炎症细胞因子升高，如白细胞介素5、6和8，提示神经炎症可能与治疗抵抗有关。此外，You Z等人在TRD患者血浆中鉴定出199种差异表达代谢物，其中腐胺、亚精胺和肌肽最具代表性。此外，细胞骨架和肌动蛋白调节异常、凋亡/自噬异常以及DNA甲基化失调也可能导致TRD。
物理治疗是一类通过外源性物理刺激——如磁场、电场、声、光和超声波——调节大脑神经元活动的神经调控技术。常用的物理治疗包括电休克治疗（ECT）、经颅磁刺激（TMS）、经颅电刺激（tES）、深部脑刺激（DBS）和迷走神经刺激（VNS）。近年来，一些新兴的物理治疗——如磁抽搐治疗（MST）、针灸和光生物调节（PBMT）——已成为TRD治疗的研究热点。由于其起效相对较快、副作用轻微且常可逆，物理治疗被认为是TRD的重要治疗选择，其疗效已得到多项高质量随机对照试验（RCT）和系统综述的支持。目前，用于难治性抑郁症的物理治疗方法种类繁多，其作用机制、刺激参数和临床结局存在显著异质性。此外，这些方法在TRD中的相对疗效仍不清楚。本文将全面综述这些物理治疗的机制、刺激参数、临床疗效和常见不良反应，并结合最新进展，概述未来方向，为临床治疗和研究设计提供循证建议。
定义
指南中TRD的定义
1996年，Fava首次提出“TRD”概念，并将其定义为至少一种标准剂量抗抑郁药治疗至少6周后无反应。随后，不同国家和地区提出了不同的TRD定义，但目前多数国家指南将TRD定义为两种或以上足量足疗程抗抑郁药物治疗无效。值得注意的是，只有少数指南提供了明确的参数。例如，马来西亚指南同时规定了剂量和类别，要求至少丙咪嗪150mg/天（丙咪嗪等效剂量）且疗程充足；欧洲药品管理局（EMA）进一步规定两种抗抑郁药必须具有药理学上不同的作用机制。在MDD中，治疗反应通常定义为标准化评定量表（如17项汉密尔顿抑郁量表HAMD-17或蒙哥马利-阿斯伯格抑郁量表MADRS）评分较基线下降≥50%。在青少年中，TRD通常定义为满足以下任一条件：（1）对足量足疗程（≥6周）的抗抑郁药无反应；（2）对8–16次标准认知行为疗法（CBT）或人际心理治疗无反应。目前，TRD的定义在诸多方面仍存争议。2020年国际共识提出了一个类似TRD的概念：难治性抑郁（DTD），定义为尽管经过常规治疗但仍持续造成显著负担的抑郁障碍。Paganin等人比较了TRD和DTD之间的差异，发现TRD主要通过“至少两种足量足疗程抗抑郁药物无效”这一标准来定义，而DTD则强调治疗反应的连续谱、残留症状和总体负担。从药物治疗抵抗的角度看，东南亚共识专家组认为，“药物治疗抵抗性抑郁（PRD）”是更适合TRD的术语，将其定义为在重性抑郁发作期间，两次充分的药物治疗（每次4-8周，依从性良好）均告失败。
TRD分期
除了根据抗抑郁药类型和治疗疗程定义TRD外，既往研究还引入了五种常用的分期模型进行分类：抗抑郁药治疗史量表（ATHF）、Thase和Rush分期模型（TRSM）、欧洲分期模型（ESM）、麻省总医院分期模型（MGH-s）和莫兹利分期方法（MSM）。与其他分期模型不同，ATHF的核心在于详细区分抑郁障碍亚型以指导治疗选择和反应评估；TRSM根据失败治疗的强度对患者进行分层，涵盖五个渐进阶段；ESM引入了一个名为慢性难治性抑郁（CRD）的新类别；MGH-s通过量化失败的抗抑郁药类别数量和失败的ECT试验次数来系统地对TRD进行分期；MSM以失败的抗抑郁药试验次数作为核心分期标准。与TRSM相比，MGH-s和MSM模型对治疗结果和缓解水平的预测效能更优。除了上述五种经典分期模型外，ATHF的衍生版本——抗抑郁药治疗史量表简版（ATHF-SF）进一步完善了TRD分期框架。首先，它纳入了包括脑刺激疗法和心理疗法在内的一系列非药物干预措施；其次，它简化了评分流程，无需追踪详细的药物组合或剂量调整，从而显著提高了临床实用性。
物理治疗
电刺激
电休克治疗（ECT）
ECT是一种在全身麻醉下通过颅骨电刺激诱发癫痫发作的非侵入性物理治疗。目前，不同权威标准和实践指南对ECT在TRD中的地位和推荐级别看法不一：FDA和英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）批准ECT作为TRD的首选治疗方法；加拿大情绪与焦虑治疗网络（CANMAT）成人抑郁症管理指南指出，ECT在TRD患者中的疗效优于其他非侵入性物理治疗；澳大利亚和新西兰皇家精神科医师学会（RANZCP）指南强调ECT不应被视为最后手段，而应根据患者具体情况考虑；《莫兹利精神病学处方指南》指出，对于TRD患者，ECT不作为一线治疗选项。关于ECT对TRD患者发挥治疗作用的机制，当前研究主要集中在增强神经可塑性方面。除了对神经解剖结构的影响，ECT还可以通过在分子水平上调节基因转录来实现治疗效果。炎症和免疫系统在抑郁症发生发展中的作用日益受到关注。研究表明，ECT治疗期间促炎因子如IL-6水平短暂升高，而TNF-α水平可能下降，反映了ECT对炎症状态的动态调节。此外，Segi-Nishida等人进一步证明ECT上调海马中COX-2及其衍生的前列腺素相关基因，从而增强神经保护。同时，Andreau等人发现ECT通过增加IL-8水平和增强白质结构连接性来促进其治疗效果。此外，ECT促进多种生物标志物的表达，包括神经营养因子；值得注意的是，脑源性神经营养因子（BDNF）、脂联素和抵抗素的上调与抑郁症状的缓解密切相关。TRD的病理机制与下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）功能障碍密切相关，而ECT通过调节促肾上腺皮质激素释放激素和血管内皮生长因子等因素促进内分泌稳态的恢复。此外，Zeng等人发现ECT可能通过改变犬尿氨酸通路中的代谢物来减轻TRD的快感缺失。目前，常见的ECT临床类型主要包括急性ECT、持续电休克治疗（C-ECT）、维持电休克治疗（M-ECT）和改良电休克治疗（MECT）。
鉴于ECT通过电极向大脑输送电流，有三种常见的电极放置方式：右单侧（RUL）、双颞侧（BT）和双额侧（BF）。CANMAT指南指出，刺激RUL部位时，使用超短脉冲宽度（<0.3ms）与传统短脉冲（约1.0ms）相比，可显著减少认知副作用，并且RUL刺激时较高的电流振幅（>800mA）与更好的临床结局相关。然而，与此相反，英国ECT审查小组的一项系统荟萃分析得出结论，双侧ECT的疗效优于单侧ECT，而高剂量方案比低剂量方案更有效。有证据表明，每次刺激持续时间限制在25秒以内的BF刺激具有良好的耐受性和疗效，特别是在老年TRD患者中。在对TRD的比较分析中，Dunne RA等人报告称，BF相对于RUL和BT放置产生了更优的治疗结果。然而，与此相反，Liang等人对40名TRD患者进行了一项研究，比较了BF、BT和RUL电极放置方式，发现三种方式在疗效或认知不良影响方面没有显著差异。
研究表明，ECT在TRD患者中的反应率超过40%。然而，高复发率凸显了在该人群中持续长期应用ECT以防止症状复发的重要性。据此，CANMAT推荐TRD缓解后进行C-ECT。此外，RANZCP指南推荐使用C-ECT和M-ECT预防TRD复发。最后，NICE指出，C-ECT和M-ECT在预防TRD复发方面与抗抑郁药相当。Kaliora等人报告称，在接受M-ECT后，TRD患者的复发率可降至约40%。此外，一项涉及六名TRD青少年的小型临床研究发现，大多数患者在C/M-ECT后症状持续改善。而且，在一项包含20项临床研究的综述中，Rowland等人得出结论，C/M-ECT是预防TRD复发的可行策略；然而，他们强调缺乏长期随访数据，因此其疗效仍有待确认。
TRD患者接受ECT后的常见不良反应主要包括可逆的、显著的自传体记忆障碍、肌肉骨骼不适、头痛和恶心；更严重的不良事件可能包括心血管损伤。良好的临床反应不仅反映了ECT的治疗效果，也是预后指标。值得注意的是，初始对ECT反应良好的TRD患者的生活质量和心理健康状况显著优于反应差者。用于评估反应可能性和程度的临床预测因素通常通过以下因素进行评估：基线抗抑郁药血药浓度、当前发作持续时间、症状严重程度和年龄。然而，Hsieh等人认为年龄不能预测TRD患者的ECT反应。此外，某些生物学因素——如外周血单个核细胞的转录差异和脂肪因子——已在一些研究中显示出对ECT临床反应的预测价值。然而，由于潜在的分子机制尚未完全阐明且缺乏大规模验证研究，这些生物标志物尚未在临床实践中广泛应用。此外，Schmitgen等人报告称，前扣带回喙部厚度与HAMD评分一起可以显著预测临床反应的大小，Squassina等人则认为白细胞端粒长度和线粒体DNA拷贝数可能作为TRD的潜在生物学标志物。
近年来，一种新型的ECT——局灶性电诱导癫痫疗法（FEAST）已被引入。这种方法在达到与常规ECT相当的疗效的同时，显著减少了不良反应，使其成为一种相对温和的治疗方式。然而，FEAST尚未应用于TRD患者，因此其在TRD人群中的疗效和安全性仍有待确定。
总体而言，ECT是一种历史悠久且广泛使用的物理疗法。在TRD患者中，其治疗作用源于多个机制和通路的协同作用——涵盖神经可塑性、基因转录、炎症反应和神经内分泌调节。尽管临床指南对ECT在TRD治疗中的作用看法不一，但ECT在这一人群中无疑显示出良好的疗效和可接受的安全性。所有三种常见的电极放置方式均已在TRD治疗中显示出良好疗效；然而，关于它们的相对有效性仍存在一些分歧，争论集中在抗抑郁效力与认知副作用的权衡上。在缓解期，M-ECT和C-ECT在巩固治疗效果和预防复发方面发挥着关键作用，从而既降低了复发风险，也支持了功能恢复。当反应欠佳时必须谨慎处理，因为治疗反应差会显著削弱ECT在TRD中的整体有效性；在这种情况下，使用生物标志物检测或临床预测模型进行补充评估有助于及时调整治疗策略以优化结局。
经颅电刺激
经颅直流电刺激（tDCS）
经颅直流电刺激（tDCS）是一种非侵入性脑刺激技术，通过使用弱电信号（1-2mA）经头皮传递电流来调节皮层兴奋性。与TMS不同，tDCS不会在神经元中诱发动作电位；相反，它会导致阴极处神经元超极化和阳极处去极化，从而调节皮层兴奋性。此外，Boscutti等人认为tDCS在随访期间增强了抗抑郁效果。作为常见的神经调控靶点，DLPFC和眶额皮层（OFC）已有研究证据表明，左侧DLPFC（L-DLPFC）阳极tDCS联合右侧DLPFC（R-DLPFC）阴极tDCS可产生显著的抗抑郁效果。Chen等人比较了两种方案——L-DLPFC阳极刺激和右侧OFC阴极刺激——发现两种方法均显著降低了汉密尔顿焦虑量表（HAMA）评分。小脑是大脑情感网络中的一个关键节点，研究表明对小脑区域施加tDCS可以达到抗抑郁效果。D‘Urso等人将阳极放置在双侧小脑，阴极放置在正中线；四周后，TRD患者的抑郁症状显著减轻，50岁以下患者的缓解效果更为明显。这些发现表明了tDCS在TRD中的巨大临床潜力，Li等人认为tDCS可能是治疗TRD的理想选择。Sharafi等人发现tDCS对TRD患者的治疗效果可持续至少一个月，Koutsomitros等人进一步报告称，家庭式tDCS实现了更高的缓解率（75%）和反应率（50%）。然而，Ramasubramanian等人认为，虽然经颅tDCS对TRD有抗抑郁作用，但它并非适合接受ECT的TRD患者的首选方案。tDCS后常见的不良反应主要是头晕和头皮疼痛。
tDCS通过弱电流调节皮层兴奋性，L-DLPFC阳极刺激联合R-DLPFC阴极刺激可显著改善TRD患者的症状。尽管这种放置方式得到了一致证据的支持，但替代靶点（如OFC）的抗抑郁疗效仍不确定。在机制方面，当前证据主要集中在神经影像学层面。虽然tDCS对TRD有抗抑郁作用，但其总体疗效不如ECT。尽管如此，高清晰度tDCS（HD-tDCS）可作为增强iTBS疗效的辅助手段。此外，tDCS具有家庭应用的优点；然而，其在这种情况下的有效性和安全性需要通过大规模研究来确认。在安全性方面，tDCS在TRD中通常耐受性良好，迄今为止未见严重不良事件的报道。
经颅交流电刺激（tACS）
作为脑刺激领域近期的焦点之一，经颅交流电刺激（tACS）向皮层输送低强度、特定频率的正弦电流，以同步内在神经振荡，从而调节大脑内的振荡活动并影响神经递质释放。当刺激频率接近所施加电流针对的内源性节律时，tACS也能诱导持续的后续效应。已有假设认为，tACS在MDD中的抗抑郁作用可能源于减少左额叶α功率和振荡活动，或调节海马、岛叶和杏仁核的功能。与其他治疗相比，tACS具有三个关键优势：起效快；治疗效果显著；患者可自行居家使用，且罕见轻微不良事件。在重度MDD中，tACS的缓解率为65.08%。特别是，γ-tACS已被报道可将重度MDD患者的HAMD评分降低60-80%，贝克抑郁量表（BDI）评分降低20-70%。此外，Alexander等人观察到α-tACS在这一人群中的反应率高达90%。tACS后的不良事件通常是轻微的，包括瘙痒、刺痛、灼烧感、头痛和刺激部位不适。
tACS主要通过调节神经振荡来影响大脑功能并缓解抑郁症状。迄今为止，尚无专门评估tACS在TRD患者中疗效的临床研究。尽管如此，初步证据表明，这种方法可以在部分重度MDD患者中实现一定的客观缓解。
迷走神经刺激（VNS）
迷走神经刺激（VNS）是一种侵入性神经调控方法，通过植入式脉冲发生器向迷走神经发送间歇性电刺激，为避免影响窦房结的电生理活动，该装置通常植入左侧颈迷走神经，其正常运行需要持续电池供电。2005年，VNS获得FDA批准用于治疗TRD。2013年WFSBP和2026年国际专家共识指出，VNS适用于那些对多种标准治疗无效且病程呈慢性或复发性特征的TRD患者。VNS治疗TRD的机制主要涉及以下几个方面：VNS增加额叶和前额叶区域以及前扣带皮层的脑血流量，增强海马神经可塑性，激活孤束核、海马、皮层和蓝斑，显著降低双侧内侧下丘脑与前扣带回喙部之间的功能连接性，通过皮层激活增加α功率，刺激神经祖细胞增殖，增强脑源性神经营养因子和碱性成纤维细胞生长因子的表达，增加脑脊液中单胺类神经递质的浓度，增加去甲肾上腺素能神经元活性，以及降低免疫标志物和炎症细胞因子水平等。目前，VNS治疗TRD常用且相对安全的刺激参数是频率20-30Hz，脉宽500ms，电流强度0.25mA，采用30秒开启、5分钟关闭的循环间歇模式；急性VNS通常使用更高的脉宽（250和500ms）以显著增强DLPFC和腹内侧前额叶皮层（VMPFC）的激活，从而达到治疗效果。VNS目前包括两大类：侵入性VNS（植入式迷走神经刺激iVNS）和非侵入性VNS（经皮迷走神经刺激tVNS），其中tVNS包括两种类型：经皮颈部迷走神经刺激和经皮耳廓迷走神经刺激。
Rush等人发现，VNS对生活质量和心理社会功能的改善比对抑郁症状本身的改善更为显著。此外，Pigato等人报告称，对于患有严重、多次、慢性MDD的患者，VNS具有持久的疗效以及良好的依从性和耐受性。VNS治疗TRD的缓解率约为30%，其中约40%-50%的TRD患者在接受iVNS后达到反应，80.0%的TRD患者在接受tVNS后达到了依从性阈值。Moeller等人使用了一种快速滴定方案，结果显示该方案显著缩短了抗抑郁效果的起效时间，且无严重或持续性不良影响。
iVNS涉及将发生器皮下植入前胸，并通过导线连接到左侧颈迷走神经上的电极，从而向左颈迷走神经传递低频、非稳定的慢性脉冲电信号。当TRD患者接受一年的iVNS治疗后，其自评抑郁量表和HAMD评分下降更为显著。此外，Kamel等人发现iVNS不仅能缓解抑郁症状，还能改善患者生活质量并降低自杀率，Migchels等人认为iVNS在一定程度上可以作为M-ECT的替代方案。经皮耳廓迷走神经刺激主要通过刺激耳垂的Arnold神经来实现神经调控；经皮颈部迷走神经刺激通过刺激颈部迷走神经，主要用于治疗癫痫、偏头痛和中风等神经系统疾病，也可用于MDD干预。然而，目前将经皮耳廓迷走神经刺激和经皮颈部迷走神经刺激应用于TRD治疗的临床研究相对有限，该领域的治疗效果有待进一步探究。
当VNS作为辅助疗法使用时，它可以增强其他治疗方案抗抑郁效果：Zhang等人发现，经过9个月的辅助性VNS治疗，TRD患者的缓解率达到57.1%，TRD患者的生活质量和心理社会功能均有不同程度的改善。Zhang等人对辅助性VNS治疗TRD的疗效和安全性进行了定量分析，结果表明辅助性VNS技术在治疗TRD方面展现出巨大潜力；然而，由于样本量较小，需要进一步的随机对照试验来确定其安全性和有效性。Kavakbasi等人将辅助性VNS与艾司氯胺酮联合使用，结果显示两年内TRD患者的住院次数和MADRS评分呈下降趋势。经过21个月的随访，接受iVNS的TRD患者在抑郁症状和社会功能方面均有所改善。Longpré等人发现，当VNS电池耗尽需要重新植入时，TRD患者的抑郁症状恶化。
VNS治疗后，TRD患者常出现头痛、咳嗽、声音改变和恶心呕吐；严重情况下可能出现心律失常和呼吸困难等副作用。然而，大多数患者能够耐受，未见严重不良反应。
与DBS相比，VNS主要通过刺激外周迷走神经作用于中枢神经系统，并且VNS已广泛应用于MDD、偏头痛和中风等疾病的治疗。其作用机制主要包括中枢神经系统影像学变化、自主神经生理调节、内分泌轴调节和炎症因子调节等多个层面。尽管VNS治疗TRD的方案不如TMS多样，但临床研究表明其反应率尚可，约为30%，部分研究报告了更高的比率。此外，iVNS不仅能有效缓解抑郁症状，还能改善患者生活质量并降低自杀风险，并在一定程度上发挥类似于M-ECT的疗效。近年来，非侵入性tVNS逐渐成为VNS领域的主要研究重点。其在MDD治疗中的疗效已得到初步肯定；然而，针对TRD的临床研究仍然有限，相关的治疗效果需要进一步验证。当作为辅助疗法应用时，VNS不仅能增强其他治疗的疗效，还能降低TRD患者的住院率。VNS后的副作用与其他物理疗法相似，未见严重不良事件报告；大多数患者表现出良好的耐受性。此外，VNS在改善TRD患者生活质量和心理社会功能方面的益处，在某些情况下可能超过了单纯症状缓解所带来的临床获益。
深部脑刺激（DBS）
深部脑刺激（DBS）是一种侵入性神经调控技术，通过将电极植入特定的深部脑核团或区域，并连接到锁骨下区域皮下植入的脉冲发生器，向目标脑区输送可调节的高频电刺激，从而调节神经回路中的异常活动。近年来，弥散张量成像、纤维束成像、纤维束追踪技术和高分辨率虚拟脑模型已被广泛应用于DBS手术辅助和规划，为电极规划和靶点定位提供了更直观、个性化的解剖参考，共同推动了DBS手术的精准化和个性化。目前，支持DBS作为TRD治疗方案的指南和共识有限，大多数主流临床指南认为DBS仍处于研究性或高度专业化阶段。在2013年WFSBP和2016年CANMAT指南中，DBS仅被推荐作为TRD的实验性治疗。DBS可能通过多种神经机制对TRD发挥治疗作用。研究表明，DBS可以激活轴突，同时抑制神经元胞体中动作电位的产生，从而广泛调节相关脑区的功能。此外，DBS可以调节星形胶质细胞功能。在前额叶皮层，抑制α波段振荡与快感减少有关；DBS可以解除这种抑制并改善快感缺失。同时，DBS可以增强杏仁核反应性，进一步促进情绪调节。临床上，主要的刺激靶点包括胼胝体下扣带回（SCG）、腹侧囊/腹侧纹状体（VC/VS）、内囊前肢腹侧部（vALIC）和内侧前脑束（MFB）。诸如外侧缰核（LHb）等新兴靶点正越来越多地被公认为TRD治疗的有前景的选择。
在Wu等人的研究中，DBS治疗TRD的反应率为56%，缓解率为35%，而Figee等人报告的平均DBS缓解率为60%，并且特别发现低频刺激的效果不如高频刺激。SCG在调节MDD患者的奖赏反馈回路中起着核心作用，并参与调节与情绪和动机处理相关脑区的活动。Mayberg等人（2005）首次在六名TRD患者中使用高频SCC DBS实现了66%的反应率，推动了该技术在难治性抑郁症中的应用。作为情绪调节和奖赏回路的主要枢纽，VC/VS以伏隔核（NAcc）为中心；总结VC/VS DBS治疗TRD的临床试验，Sobstyl等人报告称，39.8%的患者实现了MADRS评分降低≥50%定义的缓解，缓解率范围为23%至53%。vALITC作为皮质-纹状体-丘脑-皮质（CSTC）回路的核心组成部分，被认为在快感缺失的神经病理学中起关键作用。在TRD患者中，vALIC中升高的纤维分散指数反映了额-丘脑通路的微结构异常。Bergfeld等人报告称，vALIC DBS不仅能显著改善TRD患者的生活质量，而且在长达九年的随访期内保持了约40%的稳定缓解率，具有良好的长期稳定性。MFB是奖赏系统中的关键通路；根据Kilian等人的说法，刺激MFB的上外侧支（slMFB）既能缓解TRD患者的抑郁症状，又能促进其社会功能的恢复。LHb是大脑“反奖赏”系统的中枢枢纽，主要调节负性动机。多项研究表明，双侧LHb DBS对TRD具有治疗益处。值得注意的是，左侧LHb DBS可以产生对抑郁、焦虑和睡眠障碍的持续改善，而Amiri等人报告称右侧LHb DBS没有显著效果。这种差异可能归因于两项研究中参与者性别分布、样本量和刺激参数的差异。Wang等人对14名TRD患者进行了床核纹状体终末床核和伏隔核（NAcc）的双靶点DBS。所有患者都对治疗有反应（HAMD-17降低≥50%），其中七名实现了临床缓解（HAMD-17≤7）。研究者认为，床核纹状体终末床核刺激可能比NAcc刺激发挥更显著的抗抑郁作用。
作为一种闭环神经调控系统，尽管适应性深部脑刺激（aDBS）迄今仅在帕金森病和癫痫等神经系统疾病中临床应用，尚未有用于TRD的报道，但Conway等人认为aDBS作为一种由三个功能模块组成的闭环系统，具有未来应用于TRD的潜力。
DBS治疗TRD后的常见不良反应包括出血、感染、自杀以及抑郁症状、焦虑或躁狂的发生或加重；刺激相关的不良反应主要包括抑郁、焦虑或睡眠障碍的增加，而手术相关的不良反应主要包括一过性感染、癫痫发作和术后疼痛。目前，DBS疗效的预测因素包括基于结构连接性的神经影像学方法和基于神经代谢物的生物标志物。例如，Lai等人利用额-丘脑通路的流线分布和纤维束分析预测治疗结果，而Clark等人证明rACC中的谷氨酸/谷氨酰胺浓度可以作为TRD患者对SCG DBS反应的预测因子，为个体化治疗提供了理论基础。
通过将电极植入特定的深部脑核团，DBS实现了对神经活动的精确调节。近年来，辅助定位技术的进步不仅提高了DBS电极放置的准确性，也增强了手术安全性和对预后的控制。与调节更广泛神经网络活动的TMS相比，DBS的机制更侧重于对特定深部脑区的直接电刺激，从而实现对局部神经生理过程的精确干预。作为TRD的主要DBS靶点，SCG/SCC、NAc和vALIC的急性期疗效和安全性已得到RCT证实，并且在维持期也显示出持续的疗效；对于像LHb这样的新兴靶点，少数RCT提示其对TRD有一定的治疗益处，但在这些效应的稳定性或潜在机制方面尚未达成共识，因此其临床应用仍然有限。
磁抽搐治疗（MST）
磁抽搐治疗（MST）是一种新颖的神经调控技术，在全身麻醉下，使用频率为50-100Hz的TMS在大脑不到10%的区域诱发高度局灶性癫痫发作。WFSBP和CANMAT指南指出，与DBS相当，MST仅应被视为TRD的实验性治疗。Sun等人报告称，MST疗效与前额叶中间神经元网络的完整性和GABA能回路的调节密切相关，更高的N100波幅和长时程皮层内抑制水平与癫痫发作期间突触中间神经元更强的激活相关，表明这些电生理指标可以作为神经元功能状态的客观反映。此外，MST可能通过长时程增强样机制诱导前额叶皮层的神经可塑性变化。根据Hadas等人的观点，MST的机制可能涉及减弱突显网络与DLPFC之间的功能连接性，以及减少海马激活，这两者都会影响TRD患者的认知表现。同时，Hoy等人观察到TRD患者在MST干预后基底节、OFC、内侧前额叶皮层和DLPFC的相对氟脱氧葡萄糖代谢增加。
目前的研究表明，MST不仅能显著改善TRD患者的抑郁症状（约三分之二的患者得到缓解），而且在降低自杀风险方面也发挥了积极作用：一项研究报告称，所有继续治疗的患者均无自杀倾向，44.4%的患者自杀意念消除。作为潜在的生物标志物，前额叶皮层的N100和长时程皮层内抑制测量值可以有效预测TRD患者在MST后自杀意念的改善，而在运动皮层未观察到这种效果。在接受ECT和MST治疗的患者中进行单侧和双侧脑电双频指数监测后，Soehle等人发现MST组的麻醉苏醒速度明显快于ECT组。Deng等人将73名MDD患者随机分配接受ECT或MST。在6个月的随访期内，MST和ECT均显示出持续的益处，两种治疗之间没有显著差异。虽然ECT常常导致TRD患者出现不同程度的可逆性认知障碍，但在持续的MST治疗过程中未观察到神经认知测试得分的显著变化，表明其具有优越的认知安全性。
作为ECT的一种潜在高效、低风险的替代方案，MST提供了更高的靶向特异性和安全性，显著减少了TRD患者的认知障碍。然而，MST治疗抑郁症的确切机制仍有待阐明，目前的证据主要局限于神经影像学层面。由于缺乏充分有力的多中心临床研究，现有证据不足以全面客观地评估MST在TRD中的疗效和安全性。尽管一些研究表明MST的抗抑郁疗效可能与ECT相当，包括可能更少的认知不良影响，但MST治疗TRD的证据基础仍然不足。特别是，仍然缺乏标准化的刺激方案和长期安全性数据。此外，当前的临床指南尚未将MST纳入抑郁症或TRD的常规治疗，仅推荐作为实验性干预。未来的研究应对MST和ECT在临床疗效、不良反应和认知影响等方面进行多维度的全面比较。此外，MST的长期疗效是否与ECT相当，需要在更大样本量的RCT中得到进一步验证。此外，可以通过优化精确生物标志物的筛选来明确MST的最佳患者适应症，从而为个体化治疗策略提供理论基础。
非惊厥电疗法（NET）
非惊厥电疗法（NET）是一种非侵入性神经调控技术，采用类似于ECT的电刺激模式，但将刺激强度维持在癫痫阈值以下，从而避免惊厥反应。尽管目前的证据表明NET的临床疗效与ECT相当，但缺乏NET与MST的直接比较，并且ECT、MST和NET之间的系统性头对头评估仍然缺乏。来自Zheng等人的初步数据表明，辅助性NET可能对TRD有治疗益处，六次治疗后反应率为60%，缓解率为10%。虽然这些发现提示了潜在的临床效用，但样本量小以及该领域研究的匮乏，强调需要进行更大规模、更有力的研究来阐明NET在TRD中的疗效。
硬膜外皮质刺激（EpCS）
硬膜外皮质刺激（EpCS）涉及通过神经外科手术将电极植入硬脑膜表面以激活皮层，特别是DLPFC和额极皮层（FPC）区域。与DBS相比，EpCS出血风险较低，但其靶向精度不如DBS。与VNS设备类似，它依靠电池来维持持续功能。EpCS可能通过直接调节功能减退的DLPFC和间接调节突显网络（SN）来改善TRD症状，对于TMS无反应的TRD患者，EpCS可以作为一种替代方案；此外，EpCS可以直接改变默认模式网络（DMN）和中央执行网络的活动。Williams等人提出，无论是在急性期还是缓解期，对FPC和DLPFC进行慢性EpCS是一种有前景且可能持久的治疗TRD的新技术。Nahas等人认为双侧前额叶和外侧中部皮层EpCS是一种有前景的TRD新技术。
尽管目前关于EpCS治疗TRD的研究数量有限，但现有的临床试验显示缓解率为40-60%。Williams等人报告称，当使用与反应者相同的电压（2-7V）时，患者并未缓解甚至病情恶化；然而，将刺激电流增加到12mA诱导了五分之四的患者缓解，从而表明足够的电流对于EpCS在TRD中的疗效至关重要。EpCS手术后常见的不良事件包括颅内感染和出血。
EpCS作为一种类似于DBS的物理疗法，通过电极植入改变皮层活动。与DBS不同，EpCS目前缺乏精确的靶向方法，许多方面仍然未知，包括其作用机制、治疗TRD的最佳刺激参数以及疗效评估。因此，为EpCS治疗TRD标准化统一治疗方案是目前需要解决的首要问题。另一方面，电池消耗和电极电阻等因素对EpCS疗效的影响，以及未来如何优化这些方面，仍然需要大量的研发工作和RCT来解决。因此，提高EpCS靶向精度和植入安全性，并进行大规模RCT验证其疗效和安全性，可被视为未来发展的关键重点领域。
磁刺激
经颅磁刺激（TMS）
TMS是一种非侵入性物理疗法，利用短暂的磁场穿透头皮并在大脑皮层感应出电流。FDA已批准TMS用于治疗TRD。TMS技术和治疗方案的多样性为临床个体化治疗提供了理论和实践基础。临床常见的刺激靶点包括背外侧前额叶皮层（DLPFC）、腹内侧前额叶皮层（VMPFC）、眶额皮层（OFC）、额极皮层（FPC）和膝下前扣带皮层（sgACC）等。DLPFC是大脑执行控制网络的关键组成部分，主要参与认知控制、执行功能和情感加工等高级功能。有证据表明，DLPFC是TMS直接调节中央执行网络的节点。左侧DLPFC（L-DLPFC）活动不足与负面情感判断有关，而右侧DLPFC（R-DLPFC）则与自杀意念（SI）相关；VMPFC在情绪处理中起着关键作用，对奖赏和价值功能特别敏感。OFC参与行为决策、情绪调节和奖赏-惩罚机制；值得注意的是，右侧OFC过度活跃可能是TRD的致病机制之一。FPC是情绪调节回路中的重要节点，支持多样化任务和多任务处理。sgACC在边缘区域与高阶认知结构之间传递情感信息方面起着关键作用；此外，其与右侧额上回和额下回、外侧额颞皮层以及楔前叶的异常连接与MDD的发生有关。
影响TMS治疗效果的因素主要包括磁通量功率、刺激线圈的形状以及脉冲形状和持续时间的配置。成功的靶向取决于线圈几何形状和定位精度。临床常用的线圈类型包括八字形线圈、H1线圈和H7线圈。H1线圈在治疗MDD中已被证明可产生38-55%的反应率。H7线圈已获FDA批准用于治疗强迫症，也有报道称其对伴有MDD的强迫症患者有效。此外，Filip?i?等人证明，在重度MDD患者中，H1线圈的反应率和缓解率显著高于八字形线圈。目前，临床常用的四种线圈定位方法是：5cm规则、Beam F3导航系统、MRI引导导航和基于计算模型的个体化靶向。5cm规则只能提供近似靶向；超过三分之二的患者显示刺激的L-DLPFC与预期的布罗德曼分区靶点之间存在错位。Beam F3导航系统使用基于脑电图的方法定位TMS，该方法可根据个体头部尺寸进行缩放。MRI引导导航能更精确地指定刺激部位；然而，其成本高昂。相比之下，基于计算模型的个体化靶向通过优化线圈放置，以最大化目标脑区的电场强度。
根据现有文献，TMS在TRD患者中的缓解率范围约为30%-90%。这个宽泛的范围可能归因于研究间的多个因素，包括刺激参数设置、治疗方案和结局评估标准的差异。TMS包含几种模式——重复经颅磁刺激（rTMS）、深部经颅磁刺激（dTMS）、启动经颅磁刺激（pTMS）和同步经颅磁刺激（sTMS）。以下部分详述了这些模式在TRD中的应用。
重复经颅磁刺激（rTMS）
rTMS通过在预定时间间隔内以预定频率重复输送电磁脉冲来调节大脑活动。rTMS治疗TRD的确切机制尚不完全清楚。目前的证据表明，其治疗效果可能涉及：（1）调节神经递质水平——特别是γ-氨基丁酸（GABA）和谷氨酸——并增强多巴胺释放；（2）促进神经可塑性；（3）调节皮层与边缘区域（主要是海马和杏仁核）之间的功能连接性，其特征是激活或抑制相关神经回路，从而影响情绪调节和认知功能。
